Pnpla3 I148M和Tm6sf2 E167K双突变纯合小鼠模型的构建

2022-09-07王孟轲刘守胜褚雪汝王艺奋辛永宁

临床肝胆病杂志 2022年8期

王孟轲，刘守胜，褚雪汝，王艺奋，辛永宁

1 青岛大学附属青岛市市立医院 a.感染性疾病科， b.临床研究中心，山东青岛 266071；2 中国海洋大学医药学院，山东青岛 266071

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征[1-3]。有研究[4-6]发现NAFLD与胰岛素抵抗和遗传易感性显著相关。含patatin样磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain containing 3, Pnpla3)位于22号染色体上[7], 主要表达于脂肪组织和肝脏[8]。跨膜蛋白6超家族成员2基因(transmembrane 6 superfamily member 2，Tm6sf2)位于第19号染色体上，TM6SF2主要定位于内质网膜，主要表达于肝脏和小肠[9]，这两个器官参与全身脂质稳态的调节[10]。全基因组关联和外显子组测序结果显示Pnpla3 I148M和Tm6sf2 E167K基因的遗传变异与NAFLD的易感性和进展相关，Pnpla3 I148M是指该蛋白第148位异亮氨酸被蛋氨酸取代，Tm6sf2 E167K是指该蛋白第167位谷氨酸被赖氨酸取代，Pnpla3和Tm6sf2基因的遗传变异与肝脂肪含量增加、进展为非酒精性脂肪型肝炎、肝硬化和肝细胞癌密切相关[11-13]。人群研究[14-15]发现Pnpla3 I148M和Tm6sf2 E167K双突变对NAFLD的发展产生叠加效应，协同参与肝脏脂肪变性的发展。但是Pnpla3 I148M联合Tm6sf2 E167K对NAFLD的共同作用及机理尚不明确，因此本研究旨在构建Pnpla3 I148M和Tm6sf2 E167K双突变小鼠模型，探究其在常规饮食条件下体内脂质代谢的变化，为探究Pnpla3 I148M和Tm6sf2 E167K双突变在NAFLD发病中的联合作用及相关机制提供良好的动物模型。