郑宇静，黄 琳，刘雪梅，金鹏飞，张亚同，封宇飞#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730； 2.北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。SLE的病因复杂，与遗传、性激素和环境(如病毒与细菌感染)等多种因素有关。SLE患病率的地域差异较大，目前全球SLE患病率为0～241/10万[1]。本研究对度我国9个城市109家样本医院治疗SLE药物的使用情况进行回顾性调查分析，目的是通过对药物使用情况的考察，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

提取2016—2020年我国9个城市(北京、成都、广州、哈尔滨、杭州、上海、沈阳、天津和郑州)109家医院的免疫用药处方作为研究样本。纳入诊断为SLE的患者处方。本研究数据由中国药学会《医院处方分析》课题组提供。数据可获得且包括不同地区的一线、二线城市，有一定的代表性。从上述109医院2016—2020年每季度中随机抽取非连续10个工作日处方作为研究样本，处方来源包括门诊、急诊。

1.2 方法

以“系统性红斑狼疮”“红斑狼疮”和“SLE”等临床SLE相关诊断名称为关键词提取数据，包含以下内容：城市、时间、科室、处方编号、报销情况、处方来源、患者性别、患者年龄、药品编码、药品通用名称、药品规格、药品用法与用量、给药频次、给药途径、处方数、取药数量、处方金额、药品单价和处方原始诊断。

1.3 统计学方法

使用Microsoft Access 2021和Microsoft Excel 2021软件对提取的数据进行统计。根据世界卫生组织推荐的限定日剂量(DDD)方法，根据《新编药物学》(第18版)和《中华人民共和国药典：临床用药须知》(2010年版)推荐的成人平均日剂量，确定不同品种药物的DDD，未收载的药物使用药品说明书推荐的成人常规剂量。根据不同种药物的DDD，分别计算用药频度(DDDs)及限定日费用(DDC)；统计药物销售金额排序(B)和DDDs排序(A)，计算排序比(B/A)。DDD指某药以主要适应证用于成年人的维持平均日剂量。DDDs为以DDD为单位的某药的消耗量，DDDs=某药的总用量/该药的DDD；DDDs越大，说明药物的使用频度越高，反映患者对该药的选择倾向性大。DDC指患者使用某药的平均日费用，DDC=某药年销售金额/该药的DDDs。年均增长率= [(止年费用或用量/始年费用或用量)1/年-1]×100%。B/A可客观反映药品销售金额与用药人次是否同步，其值越接近1.0，表明同步性越好，说明其经济效益与社会效益相一致。

2 结果

2.1 处方抽样基本情况

共抽取处方8 836 883张，纳入统计的SLE患者处方480 886张，分别为北京47 958张(占9.97%)、成都110 149张(占22.91%)、广州186 540张(占38.79%)、哈尔滨4 234张(占0.88%)、杭州43 160张(占8.98%)、上海42 552张(占8.85%)、沈阳15 500张(占3.22%)、天津23 756张(占4.94%)和郑州7 037张(占1.46%)。

2.2 患者基本情况

本调查中，性别不详者不列入统计，2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构的SLE患者共460 267人次，其中男性患者所占比例远低于女性患者，见表1。年龄不详者不列入统计，2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构的SLE患者共472 927人次；除2020年外，2016—2019年应用SLE药物的患者人次数呈逐年增长趋势；患者的年龄主要集中于>20～60岁，且5年中患者的年龄分布非常稳定，>20～40岁患者所占比例最高(达到了47.05%)，其次为>40～60岁患者(占比达到35.11%)，≤20岁的青少年占比为7.89%，见表2。

表1 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者的性别分布Tab 1 Distribution of genders of SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

表2 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者的年龄分布Tab 2 Distribution of genders of SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.3 SLE患者治疗药物的销售金额及年均增长情况

结果显示，2016—2020年北京、成都、广州、杭州、上海和郑州6个城市SLE患者治疗药物的销售金额整体呈增长趋势，年均增长率在4.51%～18.03%，其中郑州的药物销售金额增幅最为明显，年均增长率达18.03%；而哈尔滨、沈阳和天津SLE患者治疗药物的销售金额则整体呈降低趋势，年均降幅分别为-7.82%、-7.71%和-10.04%，见表3。

表3 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者治疗药物的销售金额Tab 3 Consumption sum of therapeutic drugs for SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.4 销售金额排序居前10位的SLE治疗药物

本调查中，治疗SLE的药品共32种，销售金额排序居前10位的品种见表4。由表4可见，吗替麦考酚酯、羟氯喹和环孢素的销售金额排序始终居前3位，且三者的销售金额合计占比>70%，提示药物治疗SLE的主要花费在上述3种药品上，SLE诊疗指南中羟氯喹、糖皮质激素和免疫抑制剂为主要的3种基本药物，本研究调查结果符合指南推荐的治疗方案，但糖皮质激素类药物因单价低而未进入销售金额排序前3位；吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司和甲氨蝶呤的销售金额整体呈增长趋势，其中吗替麦考酚酯、环孢素和他克莫司的销售金额增长幅度较为明显，他克莫司的销售金额排序也由2016年的第7位升至2020年的第4位；来氟米特、甲泼尼龙(注射剂型)和白芍总苷的销售金额整体呈降低趋势；甲泼尼龙(口服剂型)、硫唑嘌呤的销售金额基本稳定，但是2020年硫唑嘌呤的销售金额跌出前10位，被艾拉莫德取代。

表4 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者处方中销售金额排序居前10位的药品Tab 4 Top 10 drugs for SLE patients ranked by consumption sum in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.5 处方数排序居前10位药品的DDDs、DDC及B/A

2.5.1 DDDs：2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者处方数排序居前10位药品的DDDs见表5。由表5可见，糖皮质激素类药物为治疗的基本用药；羟氯喹、泼尼松和甲泼尼龙(口服剂型)的处方数排序、DDDs排序5年来稳居前3位，说明其使用频率高；羟氯喹、环孢素和他克莫司的DDDs逐年升高；白芍总苷的DDDs逐年降低。

表5 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者处方数排序居前10位药品的DDDsTab 5 DDDs of the top 10 drugs for SLE patients ranked by number of prescription in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.5.2 DDC及B/A：2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者处方数排序居前10位药品的DDC及B/A见表6。由表6可见，他克莫司、吗替麦考酚酯和环孢素的DDC排序居前3位；泼尼松、甲泼尼龙(口服剂型)和甲氨蝶呤的DDC较低；硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和白芍总苷的B/A接近于1.0，说明上述3个品种的经济效益与社会效益同步性较好。

表6 2016—2020年9个城市109家医疗卫生机构SLE患者处方数排序居前10位药品的DDC及B/ATab 6 DDC and B/A of the top 10 drugs for SLE patients ranked by number of prescription in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

3 讨论

3.1 我国9个城市SLE患者药物治疗现状

本调查结果显示，我国9个城市SLE患者中，女性患者占比明显高于男性患者，男女患者之比约1∶ 9，且5年来占比非

常稳定；除2020年外，其余4年SLE患者数呈逐年增长趋势；>20～40岁患者所占比例最高，为47.05%，该阶段为女性SLE的高发年龄段，其次为>40～60岁患者(占35.11%)，≤20岁的青少年患者占7.89%。根据文献报道，SLE多发于育龄女性，常见于15～45岁年龄段，本研究结果符合SLE流行病学发病规律[2]。据文献报道，SLE在我国大陆地区的患病率为30/10万～70/10万[3-4]；男女患者之比为1∶ 10～1∶ 12[5-7]。女性发病率显著高于男性，是SLE的发病特点。本调查中，男女患者之比与以往的调查结果基本相符，但男性患者所占比例相对更高。因此，对于不同地区的重点关注人群，应依据本地区的特点有所区别，采取针对性的处理。

从药品销售金额角度分析，年轻人口净流入的一线和准一线城市，如北京、成都、广州、杭州、上海和郑州的SLE治疗药物销售金额整体呈增长趋势，与城市发达水平和SLE发病人群年龄特征相符；二线城市如哈尔滨和沈阳在一定程度上受到了经济发展和年轻人口流失的影响，SLE治疗药物的销售金额整体呈降低趋势；天津的SLE治疗药物销售金额整体呈降低趋势，原因相对复杂，与医保政策或哪类药物的问题有关，需进一步详细研究或分析。

3.2 SLE治疗药物的合理应用

3.2.1 羟氯喹：《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》中推荐羟氯喹用于除外禁忌证的全部SLE患者。羟氯喹治疗SLE不仅利于控制病情，而且能改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，还可以减少复发、提高生存率。本调查结果显示，羟氯喹的销售金额、DDDs在5年来一直呈升高趋势，可以看出羟氯喹在SLE治疗中的重要地位。随着2017年医改公立医院取消药品加成措施的全面实施，羟氯喹的DDC也逐年降低，反映出医改在减轻患者经济负担方面起到了相应的作用，带来了明显的社会效益。在安全性方面，长期服用羟氯喹5年后，可观察到其导致视网膜病变的发生，而一些长期服用和(或)使用高剂量羟氯喹、伴有肝肾疾病、同时使用他莫昔芬、有视网膜或黄斑疾病史、高龄等高风险人群，更易诱发视网膜病变。因此，应注意对服用羟氯喹的无高风险的患者进行基线和5年后的年度眼科检查。对于高风险的患者，服药前和服药后每年需要进行1次眼科检查[1]。欧洲抗风湿病联盟建议，SLE诱导期予以羟氯喹6.5 mg/(kg·d)治疗，维持治疗期可考虑降低羟氯喹剂量[8]。

3.2.2 糖皮质激素：糖皮质激素是治疗SLE的基础用药，其可以快速抑制机体的免疫状态并减轻临床症状。本调查结果显示，泼尼松、甲泼尼龙(口服剂型)的DDDs排序始终居前3位，说明了糖皮质激素类药物有很高的使用频度。糖皮质激素类药物是国内外指南一致推荐的控制SLE病情的基础药物，且最常用于SLE诱导缓解治疗。泼尼松、甲泼尼龙(口服剂型)以及甲泼尼龙(注射剂型)的DDC均不高，对于患者而言压力不大。但是，长期应用大剂量糖皮质激素治疗可引起较多不良反应，相关不良反应发生率>30%，最常见的不良反应为胃部不适、兴奋、心悸和失眠等，严重的有骨质疏松、代谢异常及不可逆性器官损伤等[9]。由于糖皮质激素引起的不良反应随剂量的增加而增多，因此，临床医师应尽量采用控制病情所需的最低剂量，同时应注意避免糖皮质激素使用不足或误用引起的风险；及时应用免疫抑制剂，有助于减少糖皮质激素的用量或停用糖皮质激素。糖皮质激素减量的过程应逐步而缓慢，避免突然停药。临床医师和药师也需要加强患者宣教，提高患者的用药依从性。

3.2.3 免疫抑制剂：免疫抑制剂的使用可以降低糖皮质激素的累计使用量及预防疾病复发[10]。对于难治性或复发性SLE患者，使用免疫抑制剂可帮助减少糖皮质激素的使用量，控制疾病活动，提高临床缓解率[11-12]。本调查结果显示，吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司和甲氨蝶呤的销售金额整体呈增长趋势，其中吗替麦考酚酯、环孢素和他克莫司的增长幅度较为明显，他克莫司的销售金额排序也由2016年的第7位升至2020年的第4位。吗替麦考酚酯对性腺影响小，但该药对妊娠有不良影响，可增加流产和先天畸形的发生风险。环孢素和他克莫司均为钙调磷酸酶抑制剂，对性腺和妊娠的影响均较小，权衡利弊后可以在妊娠期使用。SLE好发于年轻女性，因此，钙调磷酸酶抑制剂应用广泛。但是，环孢素和他克莫司的个体差异大、相互作用较多，需要在治疗过程中监测血药浓度。从本调查中可见，吗替麦考酚酯、环孢素和他克莫司的DDDs也呈增长趋势，反映了其在SLE的治疗中占据了非常重要的位置。但是，环孢素、他克莫司和吗替麦考酚酯的DDC较高，B/A<1，说明其日均费用偏高，同步性较差。另外，2个销售金额持续增长的药品甲氨蝶呤、硫唑嘌呤的DDC小，B/A接近于1.0，说明其价格不高，经济效益和社会效益同步性好。甲氨蝶呤多用于轻中度非肾脏受累的SLE患者，在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的疗效。硫唑嘌呤多适用于中度SLE患者的维持期治疗。免疫抑制剂种类较多，各有优势，应参照患者的临床症状、生育需求、药物安全性及使用成本等情况综合考虑，恰当选择免疫抑制剂。

3.2.4 生物制剂：生物制剂可以较为显著地提高难治性或复发性SLE患者的完全缓解率和部分缓解率，可使疾病活动度、疾病复发率有效降低和糖皮质激素用量减少[13-16]。但目前只有贝利尤单抗获得美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局的批准用于治疗SLE。贝利尤单抗于2019年7月18日在我国获得审批，持续疾病活动(SLE疾病活动指数>10)、血清学阳性、有皮肤和骨骼肌肉受累表现的患者可能获益更多[17]。本调查中，9个城市109家医疗卫生机构涉及的32种SLE治疗药物中，贝利尤单抗仅在2020年有10张处方，处方数排序居第28位。《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》中提到，利妥昔单抗在减少糖皮质激素用量，对顽固性狼疮肾炎、血液系统受累的患者治疗中有优势。本调查中，利妥昔单抗共有79张处方(2016年8张，2017年5张，2018年23张，2019年19张，2020年24张)，处方数排序居第25位。虽然上述2个药品的处方量都不大，但由该类药物的蓬勃发展和SLE指南的变迁可以看到，生物制剂已被越来越多地尝试用于SLE的治疗。近期该类药物的相关研究也越来越多，佐证了贝利尤单抗用于SLE患者的治疗效果[18]。有关利妥昔单抗用于SLE治疗的研究，既有单药应用，也有联合羟氯喹、他克莫司以及联合中药治疗的研究，为更好地了解该类药物的特性提供了数据支持[19-22]。但生物制剂的有效性和安全性在我国SLE患者中还有待进一步验证。

3.2.5 辅助用药：白芍总苷不仅对SLE有良好的辅助治疗作用，而且不良反应轻，同时患者耐受性好，但在循证医学方面仍需进一步论证。本研究对9个城市治疗SLE的处方分析结果显示，白芍总苷的处方数、销售金额和DDDs呈现逐年降低的趋势。但同时，白芍总苷的B/A均接近于1.0，药品销售价格与患者使用同步性良好，相对较为合理。白芍总苷的销量逐年降低，可能在一定程度上受到了医保控费的影响。近年来，监管部门开始严控辅助用药的使用，除降低药占比外，多地均公布了辅助用药目录、重点药品监控目录，以控制辅助用药的比例和金额，降低医保支付的压力。

综上所述，随着SLE诊治水平的不断提高，SLE患者的生存率大幅度提高[1]。本调查主要通过我国9个城市SLE患者治疗药物的使用情况，分析我国SLE治疗药物的用药现状，发现用药的一些变化趋势，并结合国内外指南、文献对SLE治疗药物的使用合理性进行相应的分析，并对合理化应用提出了一些建议，整体的数据基本符合我国SLE指南的用药原则。但是本调查也有一些局限性，例如，9个城市基本上都属于我国经济及医疗水平相对发达的地区，故可能存在一定的信息偏倚，并不能完全代表当前我国的SLE治疗药物使用现状。期待更多大样本、多中心的临床研究可以提供更多高质量的研究数据，以更好地反映和解决临床合理用药问题。