蒋红梅 杨萌 刘岚

四川省遂宁市中心医院血液净化中心，遂宁 629000

系统性红斑狼疮是临床较为常见的免疫系统疾病，主要累及皮肤黏膜、肾脏、中枢神经系统以及骨骼肌肉等部位，也见于肺部、血液以及心脏等[1]。由于红斑狼疮治疗过程中大剂量使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及广谱抗菌药物，易造成机体免疫系统的紊乱，发生细菌真菌感染，真菌感染是重症狼疮肾炎患者预后不良甚至死亡的重要原因[2]。本研究对重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者合并肺部真菌感染的临床特点及其危险因素进行研究，希冀为临床治疗提供参考，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选择 2018年 1月至 2021年 1月在四川省遂宁市中心医院治疗的重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者作为研究对象。 回顾性收集患者的性别、年龄、体重指数、疾病活动指数、日均使用糖皮质激素剂量、联合使用免疫抑制剂、连续使用抗菌药物2 周以上、 使用2 种以上的抗菌药物、动脉压、静脉压、滤器压和跨膜压和28 d 死亡率等相关资料。 本研究经遂宁市中心医院伦理委员会审批通过 [伦理审批号：2022年科研伦理(2022-103)号]，所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：①符合重症狼疮肾炎以及肺部真菌感染诊断标准[3]；②意识清楚，无沟通障碍；③治疗前经呼吸道样本培养，未有真菌感染。 排除标准：①冠心病、心脏瓣膜疾病、心率失常等心脏病患者；②射血分数小于55%；③存在急性脑血管意外风险患者；④严重心脏、肝、肾功能障碍的患者；⑤感染累及肺部以外的其他部位。 共纳入120例重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者，男性11例，女性 109例。 患者年龄（37.33±2.71）岁，范围 21~48岁，体重指数为（24.55±2.11） kg/m2。 治疗期间，根据是否发生肺部真菌感染将患者分为感染组（58例），未感染组（62例）。

二、真菌培养及鉴定

所有患者在入组时， 即采集患者呼吸道黏液，采用传统的真菌培养及鉴定方法进行菌种鉴定，样本接种于含5×10-4g/L 氯霉素的沙保弱琼脂培养基斜面, 放置于25~27 ℃恒温培养箱内培养, 观察菌落生长情况，第4 周未生长者视为培养阴性。 培养阳性者应用马铃薯琼脂培养基、 玉米琼脂培养基、察氏培养基及尿素琼脂培养基进一步行真菌分离培养及鉴定。 根据菌落的大小、形态、生长速度、色素和质地, 以及镜下菌丝、 孢子的形态特征鉴定菌种。 必要时做玻片小培养，结合镜下菌丝、孢子的形态和位置进行鉴定。

三、药敏结果分析

使用抗真菌药物纸片进行药敏试验，药物分别为克霉唑、咪康唑、氟康唑、灰黄霉素、两性霉素、特比耐芬等，分别挑取菌落于1 mL 蒸馏水中，以获得菌丝和分生孢子的混合菌液，使其沉淀30 min。 均匀涂布 Mueller Hinton（MH）琼脂（英国 Oxoid 公司）平板，待平板干燥后并将其置于在28 ℃培养5~10 d。当平板生长时，测定抑菌环，得到药敏结果。

四、统计学方法

采用 SPSS19.0 软件进行统计分析， 采用Shapiro-Wilk test 法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t 检验。 计数资料采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。 采用多因素Logistic 回归分析重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者肺部感染的危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、 感染组患者的真菌分布及耐药情况

58例合并肺部真菌感染的患者感染菌株类型从高到低依次为白假丝酵母菌36例 （62.07%）、曲霉 8例（13.79%）、热带假丝酵母菌 7例（12.07%）、光滑假丝酵母菌4例（6.90%）以及新型隐球菌3例（5.17%）。 药敏结果显示，感染组患者对于氟康唑、灰黄霉素和咪康唑的耐药较为严重， 耐药率分别为62.07%、56.90%和51.72%。

二、肺部真菌感染的单因素分析

表1 可见，感染组的疾病活动指数、日均使用糖皮质激素剂量、 联合使用免疫抑制剂等情况、连续使用抗菌药物2 周以上等情况以及使用2 种以上的抗菌药物分别为 22.72±1.26、（75.57±1.61） mg、58.62%、48.28%和53.45%，均高于未感染组（t=35.83和 151.84， χ2=32.12、18.65 和 19.10，P 均<0.001）。

表1 重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者合并肺部真菌感染的单因素分析

三、肺部真菌感染的多因素分析

表2 显示，疾病活动指数＞19、日均使用糖皮质激素剂量>50 mg、联合使用免疫抑制剂、连续使用抗菌药物2 周以上以及使用2 种以上的抗菌药物均是造成患者肺部真菌感染的危险因素[OR（95%CI）分别为 2.779（1.135~3.936）、2.898（1.336~4.520）、1.452 （1.030~2.073）、1.992 （1.138~2.891） 和1.571（1.016~2.317）]。

表2 重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者合并肺部真菌感染的多因素分析

四、28 d 死亡率比较

感染组28 d 死亡率为17.24%（10例），未感染组为 3.23%（2例）， 差异有统计学意义（χ2=6.54，P=0.011）。

讨 论

研究显示，在对红斑狼疮肾炎患者的血液滤过治疗中，由于对患者的治疗属于创伤性操作[4]，同时在疾病的进展中， 机体的免疫功能受到显著的抑制，发生肺部真菌感染的风险显著升高[5]。 既往调查显示， 在红斑狼疮合并肾炎患者的疾病进展中，患者发生肺部真菌感染的风险为40%~60%[6]，本研究中患者发生肺部真菌感染的风险为48.33%，与报道一致。

一、重症红斑狼疮肾炎患者肺部真菌感染以白假丝酵母菌为主

在本研究中，患者发生真菌感染以白假丝酵母菌感染为主，与以往报道结果一致[7-8]。 有研究显示，80%以上的患者使用过肾上腺皮质激素以及免疫抑制剂， 在一定程度上造成机体的免疫功能下降[9-10]，从而机体更容易受病原体侵犯。

现行的肺部真菌感染诊断以及治疗指南[11]指出，根据患者的临床症状可以选择两性霉素B、 氟康唑以及伊曲康唑对患者进行单独用药或者联合用药。本文药敏试验结果显示， 感染组患者对氟康唑、灰黄霉素以及咪康唑的耐药率在50%以上，耐药情况较为严重，提示在实际治疗中，建议根据病原学的检查结果，适时调整抗菌药物，同时及时进行营养支持性治疗，延缓患者的疾病进展。

二、重症红斑狼疮肾炎患者肺部真菌感染受多种因素影响

本研究显示，重症红斑狼疮肾炎患者产生肺部真菌感染的危险因素包括以下三种：（1） 疾病活动指数>19。 疾病活动指数作为评估红斑狼疮的综合评分，其评分越高代表疾病活动性越强，患者免疫力越低，容易受到真菌感染。 （2）日均使用糖皮质激素剂量>50 mg 和联合使用免疫抑制剂。患者进行免疫抑制剂治疗，尤其是使用2 种以上的免疫抑制剂联合治疗，免疫应答的抑制作用更加明显。 在此基础上联合使用大剂量糖皮质激素，可能造成患者体液免疫功能减弱[12]。(3) 连续使用抗菌药物超过2 周以及使用2 种以上的抗菌药物。 连续使用抗菌药物以及使用多种抗菌药物会造成机体中性粒细胞对于过氧化物的释放能力的降低，对于真菌菌丝细胞壁以及DNA 合成的破坏作用显著降低， 进一步增加了肺部真菌感染的风险。

此外，本研究可见感染组患者的病死率显著高于未感染组，分析原因，可能是随着疾病的进一步进展，肾脏的负荷呈现显著的升高趋势，随着大量蛋白尿的产生，患者低蛋白血症的风险显著升高，也在一定程度上加重了病情，形成恶性循环[13]。

综上所述， 重症狼疮肾炎连续性静脉-静脉血液滤过治疗患者合并肺部真菌感染主要以白假丝酵母感染为主，疾病活动指数、日均使用糖皮质激素剂量过高、联合使用免疫抑制剂、连续使用抗菌药物2 周以以上及使用2 种以上的抗菌药物均是造成患者肺部真菌感染的危险因素，感染者的死亡率明显增高。 由于本研究所纳入样本量有限，存在一定不足，研究结论有待于进一步进行前瞻性临床试验予以证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明蒋红梅：研究构思和实验设计；杨萌：数据采集，并完成实验数据分析；刘岚：论文初稿撰写修订