张燕，李明亮，王永进，李志勇，李毅

1.陕西汉中市人民医院心内科，陕西 汉中 723000；2.重庆医科大学附属永川医院心内科，重庆 402160；3.陕西汉中市三二零一医院肾内科，陕西 汉中 723000

冠心病(coronary heart disease，CHD)是指因冠状动脉出现狭窄、供血受阻进而引发的器质性病变和心肌功能的障碍，其是引起心力衰竭的常见原因。随着近年来生活水平的不断提高，心血管疾病高发，冠心病心力衰竭患者人数也呈逐年增长趋势[1-2]。冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指常规行冠状动脉造影检查并未发现冠状动脉的病变，冠状动脉狭窄小于40%，但却出现冠状动脉灌注延迟的现象[3]，其可导致心肌缺血、急性心肌梗死、冠脉综合征甚至是心律失常和心源性的猝死发生，对冠心病心力衰竭患者生命安全造成极大威胁[4]。目前临床对于CSFP的发病机制尚未明确，但普遍认为其与炎症反应、内皮功能紊乱、冠状动脉粥样硬化等因素密切相关[5]。血清总胆红素(serum total bilirubin，TBIL)能够反映患者体内胆红素水平，胆红素具有抗氧化活性以及清除氧自由基的重要作用，能够有效地抑制氧自由基形成和炎症反应，缓解冠状动脉粥样硬化的进一步发展[6]。血尿酸(serum uric acid)是人体嘌呤代谢的终末产物，心衰患者SUA可升高，使得尿酸盐结晶沉积黏附在血管壁内导致血管内膜损伤，增加氧自由基的生成，参与血管内炎性反应，加重冠心病的进展[7]。为明确CHD心力衰竭患者CSFP发生的相关因素，本研究将分析TBIL及SUA在患者中的表达及其与CSFP的关系，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2021年3月陕西汉中市人民医院心内科收治且符合以下纳入和排除标准的178例CHD心力衰竭且伴有CSFP患者作为观察组，选择同期收治的CHD心力衰竭冠状动脉血流正常患者129例作为对照组。观察组患者中男性99例，女性79例；年龄51～70岁，平均(60.42±8.54)岁；病程4～7年，平均(5.67±1.18)年；心功能Killip分级：Ⅱ级90例，Ⅲ级88例；单支组74例，多支组104例。对照组患者中男性72例，女性57例；年龄50～71岁，平均(60.57±8.62)岁；病程4～8年，平均(6.12±1.23)年；心功能Killip分级：Ⅱ级65例，Ⅲ级64例。两组患者的上述一般资料比较差异均无统计学学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 (1)CHD合并心力衰竭的诊断标准[8]：有冠心病病史，胸痛症状典型且伴有严重呼吸困难、气喘、喀粉红色泡沫样痰；听诊双飞湿啰音、心音低钝、舒张期奔马律等典型症状和体征；B超检查示左心射血分数明显下降等。(2)CSFP诊断标准：依据《2018中国稳定性冠心病诊断与治疗指南解读》中的相关诊断要点[9]，即反复发作性的胸痛或胸闷，呈劳力性发作，心电图示心律失常、间歇性左束支传导阻滞、QT离散度异常等；冠状动脉正常或狭窄≤40%。

1.3 纳排标准 观察组纳入标准：①符合CHD合并心力衰竭伴有CSFP的诊断标准；②冠状动脉无狭窄，冠脉血流为TIMI 2级或以下；③血压和血糖水平控制良好；④患者知情同意自主配合研究。对照组纳入标准：①符合CHD合并心力衰竭诊断标准；②冠脉造影显示冠脉血流正常；③知情同意自主配合。排除标准：①冠脉扩张或痉挛、狭窄率超过50%；②冠状动脉瘤、冠状动脉夹层或血栓、心肌病、心脏瓣膜病患者；③肝肾功能衰竭或血液性、代谢性疾病等；④服用利尿剂和降低尿酸药物患者。

1.4 方法

1.4 .1 TBIL和SUA水平测定 所有患者均抽取晨起肘静脉空腹静脉血3 mL，将待检血液使用离心机以3 000 r/min离心处理10 min后取血清，放于-4℃的冰箱中待检。使用上海科华生物工程股份有限公司生产的血清TBIL试剂盒和尿酸测定试剂盒进行操作，均采用氧化酶法进行测定。用全自动生化分析仪(奥林巴斯全自动生化分析仪，AU600)进行检测。上述操作均有专业监测人员依据试剂盒使用说明和仪器说明按照步骤进行测定。

1.4 .2 TFC测定 所有患者均在入院后进行冠状动脉造影，使用数字化平板血管造影机(飞利浦数字平板血管造影机，Allura Xper FD10)以30帧/s的速度采集图像，分别记录左、右斜位，头位以及足位的冠状动脉图像，同时由两名专业独立的观察人员对冠状动脉血流情况进行评估，记录造影剂到达左前降支、左回旋支以及右冠状动脉标准远端所需要的帧数计算各支数校正TFC值，校正TFC均值为上述分支TFC总和值除以分支数目。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件对数据进行分析。计量数据符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；相关性检验使用Pearson直线相关分析法；采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析TBIL和SUA在CHD心力衰竭患者CSFP程度的鉴别、诊断阈值及其灵敏度和特异性的效能。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比较 观察组患者的血清TBIL较对照组降低，SUA及TFC均值均较对照组显著升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比较(±s)

表1 两组患者的TBIL和SUA水平及TFC均值比较(±s)

组别例数TBIL(μmol/L)SUA(μmol/L)TFC均值(帧数)观察组对照组t值P值178 129 11.28±3.37 14.26±3.52 7.506 0.001 520.46±80.57 440.33±75.63 8.824 0.001 44.78±10.64 24.32±7.31 18.849 0.001

2.2 不同数量冠脉支数慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比较 多支组患者的TBIL水平较单支组降低，SUA及TFC均值均较单支组升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同数量冠脉支数慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比较(±s)

表2 不同数量冠脉支数慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平及TFC均值比较(±s)

组别单支组多支组t值P值例数74 104 TBIL(μmol/L)13.75±3.47 9.52±3.01 8.668 0.001 SUA(μmol/L)482.38±80.23 547.56±81.67 5.286 0.001 TFC均值(帧数)37.46±10.28 49.99±10.84 7.764 0.001

2.3 不同数量冠脉支数慢血流CHD心力衰竭伴有CSFP患者TBIL和SUA水平与TFC均值的关系 经Pearson直线相关分析法分析结果显示，CHD心力衰竭伴CSFP患者血清TBIL与TFC均值呈负相关(r=-0.520，P＜0.01，见图1A)，SUA与TFC均值呈正相关(r=0.572，P＜0.01，见图1B)。

图1 不同数量冠脉支数慢血流CHD心力衰竭患者TBIL和SUA水平与TFC均值的相关性散点图

2.4 TBIL、SUA诊断CHD心力衰竭患者伴CSFP及SCF单支与多支病变的效能 经ROC曲线分析，血清TBIL与SUA水平鉴别患者是否有CSFP和不同支数SCF均有较高效能，SUA截点值为463.33μmol/L时诊断患者是否有CSFP有较高效能，其约登指数为0.826，AUC为0.868，敏感度、特异性分别为92.70%、89.92%；SUA截点值为498.92μmol/L时指导患者单支和多支CSFP效能更高，其约登指数为0.815，AUC为0.866，敏感度、特异性分别为92.31%、89.19%，见表3和图2。

图2 TBIL和SUA鉴别CHD心力衰竭患者是否伴有CSFP和患者单支与多支组SCF的ROC曲线图

表3 TBIL、SUA诊断CHD心力衰竭患者是否伴有CSFP及SCF单支与多支病变的效能

3 讨论

CHD心力衰竭伴有CSFP的患者，因冠状动脉正常血流受到影响，可能加剧心肌缺血的程度，增加患者发生心源性猝死的风险[10-11]。对于CHD心力衰竭患者是否伴发CSFP常需依赖于冠状动脉造影，但对于年老且基础疾病较多血管条件较差以及造影剂过敏患者无法进行造影检查，且此项检查费用高、可重复性差，存在一定的局限[12]。因此，对于CSFP的确诊需要准确且普适性的指标进行辅助检查。本研究数据显示，观察组患者TBIL水平较对照组下降，SUA水平和TFC均数较对照组明显上升，说明TBIL在CHD心力衰竭伴冠状动脉慢血流患者中表达下降，同时SUA水平上升。TBIL升高已经作为诊断肝胆疾病的常用指标，且具有较高的诊断价值[13]，而与其他疾病的关系研究尚缺乏，本研究中发现低浓度的TBIL与CHD心力衰竭患者的疾病进展存在关联。分析原因为TBIL作为一种抗氧化剂，具备捕获氧自由基的作用，可以保护脂质和脂蛋白不被氧化，能够与机体其他的抗氧化防御系统相互发挥协同作用；且其与白蛋白结合δ-胆红素广泛存在于心室肌细胞中并发挥保护作用。当患者出现心衰后，心肌缺血缺氧导致心室肌细胞凋亡，心室肌细胞中的TBIL含量也随之下降，抗氧化作用减弱，导致脂质过氧化反应，加剧心肌细胞坏死，促进CHD心力衰竭患者病情进展。SUA是机体嘌呤代谢产物，SUA的升高促使氧自由基的大量释放，引起内皮功能障碍和心肌细胞的肥大，诱导心肌细胞纤维化和坏死凋亡，进而导致左心室壁变薄引发心室重构，进一步促进心力衰竭的进展[14]；且尿酸结晶会黏附于冠状动脉血管壁进一步损伤内皮细胞，引起血管狭窄或病变，导致血流减慢。因此观察组患者TBIL降低且SUA升高。当患者血管内皮损伤，导致动脉病变加重，可导致炎性反应等多种因素共同作用引起冠状动脉正常血流受到影响，所以观察组患者TFC均值较高。

刘善宽等[15]的研究结果显示，冠心病患者血清胆红素降低且尿酸水平升高，这与本研究结果存在相同之处。本研究在既往研究结果基础上进一步发现，多支组患者TBIL水平较单支组降低，SUA升高，而且TBIL与TFC均值呈负相关，SUA与TFC呈正相关，说明TBIL的降低和SUA的升高可能会导致患者CSFP加重。分析原因为，CSFP的发生可能与内皮功能障碍、微血管病变、冠状动脉粥样硬化早期表现等密切相关[16]，随着CHD心力衰竭患者低氧症状进一步加重，血红素对氧自由基的清除作用减弱，使机体和组织抗氧化能力下降，促进血管内皮细胞的氧化影响其正常功能，加剧冠状动脉粥样硬化的发生，累及多支冠状动脉，影响正常血流速度，而TBIL能够减弱炎性因子的活性，随着多支冠状动脉血流减慢，患者血管炎性病变加重，血红素氧化酶的活性下降，进一步减弱了血红素氧合酶/一氧化碳-胆红素系统对炎性反应的抑制作用[17]。因此，多支组患者TBIL水平降低且与TFC均值呈负相关。随着心衰患者低氧血症进一步加重，无氧代谢和糖原酵解增加，三磷酸腺苷的生成减少，促使嘌呤降解为肌苷、黄嘌呤和尿酸等，因此心力衰竭患者尿酸水平升高[18]，而高尿酸水平可以损伤血管内皮细胞，增加心肌细胞的损伤同时激活炎症细胞因子，因此，SUA可以通过炎症反应机制促进CSFP的发生，而且随着SUA水平的升高，机体全身炎性反应加剧，加重了血管内皮损伤并加剧了冠状动脉病变的速度，导致冠状动脉正常血流受阻。故多支组患者SUA水平升高且与TFC均值呈正相关。

裴宜斌等[18]研究结果表明，SUA升高是冠心病患者冠状动脉慢血流形成的独立危险因素，SUA的升高会促进冠状动脉粥样硬化的进程。本研究中ROC分析结果进一步表明，SUA的截点值分别为463.33μmol/L和498.92μmol/L时诊断患者是否有CSFP以及单支与多支组SCF的鉴别具有较高效能，说明SUA可以作为辅助CSFP诊断及不同支数SCF鉴别的重要指标。分析原因为当冠状动脉慢血流发生时，冠状动脉为血管内皮细胞功能受到影响，血管内皮细胞的正常代谢和凋亡受到抑制，血管内血液流速减慢影响可导致代谢产物在血管内的蓄积，进而诱发炎性因子的释放，加剧血管内皮的炎性应激反应，而SUA正是通过参与炎性反应导致CSFP的发生，其水平会因为心力衰竭导致的肾血流量不足引起尿酸清除减少，以及心衰时黄嘌呤氧化活性增强等原因而增加。SUA的升高直接反映了体内黄嘌呤氧化酶活性的增加，氧自由基大量产生从而加速细胞凋亡，另外氧化应激反应也可进一步加重内皮损伤，加剧冠状动脉粥样硬化进程，减慢冠状动脉血流速度。因此，SUA的水平可以作为辅助指导CHD合并心力衰竭患者是否出现CSFP以及单支与多支组的鉴别，为临床进一步诊断提供依据。

综上所述，CHD心力衰竭伴CSFP患者TBIL水平降低，SUA水平升高，两者对于CSF的诊断均有较高效能，其中SUA对于患者是否伴发CSF和不同支数CSF的鉴别效能更高。