曾 峰，陈星翰，邵鑫鑫，罗婷婷，邓小玲，程晓明

1遵义医科大学第二附属医院甲状腺乳腺外科，遵义 563000 2遵义医科大学附属医院甲状腺乳腺外科，遵义 563000

乳腺癌为女性第一高发的恶性肿瘤，但随着医疗水平的进步，乳腺癌患者的预后得到显著改善[1]。乳腺癌的手术范围也倾向于越做越小，研究证明早期乳腺癌患者保乳术联合全乳放疗的疗效与全乳切除术相当[2-3]。关于乳腺癌腋窝手术方式，国内外指南均推荐采用前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)对临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者进行腋窝分期，如果前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)阴性，无需补充行腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection，ALND)；如果肿瘤为T1～2期且1～2枚SLN阳性，对于接受保乳及全乳放疗的患者，也可豁免ALND；而对于乳房全切术的患者，则应补充ALND，如果ALND的结果不改变治疗决策或患者拒绝行ALND，也可选择腋窝放疗替代ALND[4]。我国乳腺癌患者由于对肿瘤复发的担心等原因，对保乳术的接受度远不如欧美国家，大多选择乳房全切，所以有大量SLN阳性的乳房全切患者常常面临着补充ALND还是放疗的问题，而老年患者常常合并多种基础疾病，对ALND及其并发症的耐受性较年轻人差，补充ALND是否能使这部分老年患者的生存获益尚无定论[2,5-6]。美国多中心肿瘤登记数据库SEER可提供全美约30%肿瘤患者的临床病理、治疗和预后信息，为研究肿瘤患者的生存预后提供了数据研究基础。倾向性评分匹配能通过匹配多个因素有效降低回顾性研究的混杂偏倚，得到类似随机对照研究的效果[7]。本研究通过回顾性分析SEER数据库2010～2015年病理诊断为T1～2期、1～2枚淋巴结阳性且乳房全切的老年患者倾向性评分匹配前后乳腺癌特异生存(breast cancer-specific survival，BCSS)的影响因素，探讨不同腋窝手术方式对BCSS的影响，为这部分患者合理选择腋窝手术方式提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过SEER*Stat v8.3.6软件抽提SEER数据库中乳腺癌患者的临床资料。

1.2 患者纳入标准

纳入标准：①年龄65岁及以上女性；②2010～2015年期间病理诊断为浸润性乳腺癌；③T1～2期；④1～2枚淋巴结阳性；⑤乳房全切术史；⑥至少1个淋巴结被切除。

排除标准：①病例资料信息缺失；②多源性肿瘤；③初诊时发生(骨、肺、肝、脑)远处转移；④随访时间小于3个月以排除术后非正常死亡带来的偏倚。

1.3 提取数据

获取患者的年龄、种族、婚姻状况、肿瘤位置、肿瘤大小、阳性淋巴结个数、组织学分级、分子分型、治疗及生存等信息。SEER数据库没有明确登记腋窝手术方式，AJCC对乳腺癌腋窝清扫的定义为至少切除6个淋巴结[8]。结合文献报道[9-10]，本文前哨淋巴结活检患者为1～5个淋巴结被切除，腋窝清扫患者为6个及以上淋巴结被切除。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)进行统计分析。连续变量采用均数±标准差表示，组间对比采用t检验或方差分析；分类变量采用率表示，组间对比采用卡方检验。为控制混杂因素，将SLNB和ALND组间分布有显著性差异的变量纳入倾向性评分匹配，匹配采用1∶1近邻匹配法，卡钳值设为0.01，对比匹配前后基线资料分布并采用Cox风险比例模型分析患者生存预后影响因素。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，假设检验采用Log-rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配前后患者的基线特征

最终纳入患者4863例，中位随访时间42个月(范围3～83个月)，乳腺癌特异死亡351例。SLNB的患者1708例，行ALND的患者3155例。由表1可知，行倾向性评分匹配前，SLNB组患者与ALND组患者的婚姻状态和肿瘤方位无显著性差异(P>0.05)，两组患者的年龄、种族、组织学分级、分子分型、阳性淋巴结个数和是否放化疗均存在显著差异(P<0.05)。与ALND组患者相比，仅行SLNB的患者的年龄较大、白人比例较高而黑人或其他人种比例较低、组织学分级更低、HR+/HER2-比例较大、T分期更早、1枚淋巴结阳性的比例更高、选择放疗的比例高但化疗比例低(P<0.05)。

对上述在两组的分布有统计学差异的因素采用1∶1近邻匹配法(卡钳值=0.01)进行倾向性评分匹配后，共匹配到1579对(3158例)患者，两组患者上述基线资料分布均无统计学差异(P>0.05)(表1)，匹配效果较好。

表1 倾向性评分匹配前后患者的基线特征对比Table 1 The baseline characteristics of patients after propensity score matching

2.2 单因素及多因素Cox分析BCSS的影响因素

对匹配前后的乳腺癌患者的BCSS进行单因素Cox分析(表2)，结果显示无论匹配前还是匹配后，患者的BCSS与种族、肿瘤方位和阳性淋巴结数量(1枚或2枚)均无关(均P>0.05)，与婚姻状态、组织学分级、分子分型、T分期及是否放化疗均有关(P<0.05)。就腋窝手术方式而言，匹配前ALND组与SLNB组患者的BCSS无显著性差异[HR(95%CI)=0.880(0.706～1.096)，P=0.253]，匹配后两组的BCSS也无显著性差异[HR(95%CI)=0.772(0.589～1.012)，P=0.061]。

将单因素分析中P<0.05的预后影响因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示(表3)，无论匹配前还是匹配后已婚患者的BCSS都明显好于未婚/离异/丧偶患者(P<0.05)，放疗和化疗均能显著提高BCSS(P<0.05)，而组织学分级高(Ⅲ级)、HR-/HER2-(即三阴性)乳腺癌、HR-/HER2+(即HER2过表达型)乳腺癌以及肿瘤较大(T2期)的患者BCSS显著降低(均P<0.05)。

表2 匹配前后影响患者BCSS的单因素Cox分析Table 2 Univariate Cox analysis on BCSS before and after matching

2.3 腋窝手术方式对不同亚组患者BCSS的影响

根据婚姻状态，将匹配后人群分为已婚和未婚/离异/丧偶分别绘制生存曲线，结果显示不同腋窝手术方式的已婚患者的BCSS无显著性差异[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=1.010(0.643～1.585)，P=0.967](图1A)，而ALND能显著提高未婚/离异/丧偶患者的BCSS[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.652(0.464～0.917)，P=0.013](图1B)。

根据激素受体(hormone receptor，HR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)的状态，将匹配后人群分为HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2-即三阴性乳腺癌、HR-/HER2+即HER2过表达型乳腺癌4种分子分型分别绘制生存曲线(图1C～1F)，结果显示ALND能显著改善三阴性乳腺癌患者[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.537(0.304～0.950)，P=0.029]和HER2过表达型乳腺癌患者[ALNDvs.SLNB，HR(95%CI)=0.473(0.198～0.829)，P=0.034]的BCSS，不能显著改善HR+/HER2-、HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌患者的BCSS。ALND和SLNB在其他亚组患者中的BCSS均无显著性差异。

表3 匹配前后影响患者BCSS的多因素Cox分析Table 3 Multivariate Cox analysis on BCSS before and after matching

A：已婚患者；B：未婚/离异/丧偶患者；C：HR+/HER2-；D：HR+/HER2+；E：HR-/HER2-；F：HR-/HER2+图1 腋窝手术方式在不同亚组患者BCSS的生存分析曲线Fig.1 Survival curves for the effects of different axillary surgeries on the BCSS in different subgroups

3 讨论

ALND能够对乳腺癌患者进行准确的腋窝分期，同时也能降低腋窝潜在的肿瘤负荷，但与SLNB相比，ALND的手臂水肿、疼痛、感觉失常等并发症发生率更高[11]，而这些副作用在老年人中发病率更高，对生活质量的影响也更大[12]。与西方国家高达80%的保乳率不同的是，中国抗癌协会和中国医师协会的统计调查显示我国保乳术仅占全部早期乳腺癌手术的22%[6]。所以有很大一部分SLN宏转移的乳房全切患者面临着不得不补充ALND的问题，而老年患者由于常常面临着疾病治疗和衰老过程相关的诸多健康问题[13]，对ALND及其并发症的耐受性较差[14]，需充分考虑ALND利弊，这部分老年患者是否能从ALND中有生存获益，目前尚缺少大宗数据研究。本研究分析来自于SEER数据库年龄65岁及以上的1～2枚淋巴结阳性、T1～2期共4863例全乳切除乳腺癌患者，通过倾向性评分匹配前后的多因素Cox分析显示，仅行SLNB与行ALND的两组患者的BCSS无显著性差异。进一步的亚组分析显示，ALND能显著提高未婚/离异/丧偶患者以及三阴性和HER2过表达型乳腺癌患者的BCSS。本研究对这一老年人群的医患沟通和临床决策具有重要指导意义。

匹配前后的多因素Cox分析均显示婚姻状态、组织学分级、分子分型、T分期、是否放化疗均是本研究中患者BCSS的独立影响因素。既往研究也支持婚姻状态是影响乳腺癌患者预后的重要因素，离异或单身的老年乳腺癌患者的心理、社会和经济支持总体上不如已婚患者，预后往往较差[15]。较高的组织学分级和较晚的T分期均与较差的生存预后相关[1，16]。就分子分型而言，HR阳性乳腺癌可通过内分泌治疗控制局部复发和远处转移，而且随着内分泌治疗新药和方案的不断优化，HR阳性乳腺癌患者的预后有望进一步改善；三阴性乳腺癌由于缺乏内分泌治疗和有效的靶向治疗，治疗以手术和辅助放化疗为主，预后较差，ALND能进一步降低腋窝肿瘤负荷，能有效控制局部区域复发，如无严重禁忌证，也建议完善ALND或放疗；随着近来各种靶向药物在临床的应用，HER2阳性乳腺癌患者的生存也逐步得到提高，但仍有许多患者由于基因检测不可及或经济能力问题得不到充分的靶向治疗，所以对1～2枚淋巴结阳性的乳房全切的这部分患者，补充ALND或放疗仍有必要[1]。

本研究通过倾向性评分匹配控制了一定的混杂因素，匹配前后的分析结果可为临床实践中1～2枚淋巴结阳性、T1～2期的乳房全切乳腺癌患者腋窝的手术选择提供参考，且国内乳房全切率较高，更具有临床指导意义。但本研究仍存在一些不足：一是SEER数据库没有明确记录腋窝手术方式，本研究根据AJCC指南[8]中对ALND的定义和文献报道[9-10]对SLNB和ALND进行了定义，而NCCN指南建议充分的ALND需至少切除10个淋巴结，所以部分切除6个及以上淋巴结的SLNB患者会被分到ALND组，这可能导致ALND患者的BCSS被低估。但据多个临床试验报道SLNB切除6枚及以上的比例极低[17-19]，故对结果的影响较小。二是患者基础疾病、基因检测结果、详细的内分泌治疗和靶向治疗等均是BCSS的影响因素，而SEER数据库没有这些信息。三是SEER数据库中亚洲人群较少，因此该研究结论在国内是否适用还有待验证。尽管存在这些局限性，仍希望本文能为我国1～2枚SLN阳性的全乳切除的老年早期乳腺癌患者提供一定帮助，也期待后续基于国内乳腺癌患者的进一步研究的验证。