李吉旭,张 林,李 财,秦后伟

(1.山东中医药大学第一临床医学院,山东 济南 250355；2.泰安市中医医院,山东 泰安 271099；3.山东中医药大学针灸推拿学院,山东 济南 250355)

据统计，全球有12亿人高血压患者[1]，并且上升趋势明显，大多数高血压具有病程长、不易发现、控制难的特点，因而治疗率和控制率偏低[2]，我国高血压患者中H型高血压比例约为75%[3]。H型高血压指原发性高血压伴血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高(Hcy≥15 μmol/L)，高Hcy和高血压对动脉粥样硬化、心脑血管事件的发生有协同作用，使机体罹患心脑血管疾病的风险比高达11.3[4]。因此，早期发现和干预H型高血压，对于降低心脑血管疾病发生和靶器官损害具有重要意义。目前临床上多采用降压、补充叶酸治疗[5]，虽然能抑制动脉功能恶化，但无法有效逆转斑块性质、降低心脑血管事件发生，总体疗效一般[6]。H型高血压具有多因素、病因病机复杂性的致病特点，作用单一、靶点明确的西药必定存在某方面的缺陷，这在很大程度上阻碍了该病的治疗，因此中西医结合治疗有取长补短的优势。本研究采用Meta分析方法，评价半夏白术天麻汤改善H型高血压患者的临床疗效，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型:半夏白术天麻汤治疗H型高血压的随机对照试验(Randomized controlled trials，RCTs)；语言限定为中、英文。

1.1.2 研究对象:符合我国2016年发表的《H型高血压诊断与治疗专家共识》[7]，高血压合并高Hcy(Hcy≥15 μmol/L)；患者的年龄、性别不限，组间基线资料具有可比性。

1.1.3 干预措施:对照组采取常规西药疗法(包括苯磺酸氨氯地平、贝那普利、依那普利、硝苯地平缓释片、叶酸片、马来酸依那普利叶酸片、缬沙坦等)；观察组在对照组的基础上联用半夏白术天麻汤。

1.2 排除标准 ①非RCT实验；②合并其他疾病如肿瘤及严重肝、肾功能不全等；③研究方案不合理、数据错误及统计方法不恰当的文献；④综述、会议报道、病例报道；⑤重复发表的文献仅选取数据最全的1篇。

1.3 结局指标 ①收缩压；②舒张压；③血同型半胱氨酸。

1.4 文献检索策略 计算机检索中文(知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统)和英文数据库(Cochrane Library、Embase、Pub Med)中半夏白术天麻汤治疗H型高血压的RCT。中文检索词为“半夏白术天麻汤”“H型高血压”“高同型半胱氨酸”；英文检索词为“Banxia Baizhu Tianma decoction”“H-type hypertension”“Homocysteine”，采用自由词和主题词相结合的方式进行检索，时间为建库起至2021年11月14日。

1.4.1 文献筛选与资料提取:由2名评价员筛选文献并提取资料，若有争议则由第3位评价者裁决。首先将题目录入End Note排除重复文献；然后阅读题目剔除明显不相关的文献，阅读摘要排除非RCT试验；最后阅读全文，确定纳入文献。提取的资料：题目、作者、发表时间、例数、年龄、病程、干预和对照措施、结局指标。

1.4.2 文献质量评价:运用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，偏倚风险评估包括随机序列的产生、盲法设置、分配隐藏、选择性报告研究成果、结局数据不完整以及其他偏倚七个条目，每个条目分为3个风险等级：低风险、未确定和高风险。

1.5 统计学方法 采用Rev Man 5.4.1软件，计数资料用比值比(OR)或危险比率(RR)，计量资料采用均数差(MD)，两者均以效应值及95%置信区间(CI)表示。应用χ2检验分析研究结果间的统计学异质性，若P>0.1且I2<50%，说明研究文献结果间的异质性低，采用固定效应模型；反之，则说明同质性较高，采用随机效应模型，最后用森林图表示全部结果。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检文献411篇，中文352篇，英文59篇；经过筛选，最终得19篇,全部为中文文献(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入病例1449例，均为住院病例，其中最小样本量54例，最大样本量112例，观察组722例(49.83%)，对照组727例(50.17%)。纳入文献基线资料经分析组间未见统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评价 纳入的19篇[8-26]文献均为RCT，文献研究基本资料齐全。其中，14项[8-10,12-14,16-20,22,25-26]研究中提及“随机”字样，其中的7项[8,12-14,17-19]研究采用随机数字表法，2项[9,20]研究采用随机抽签法，1项[10]研究采用奇偶数字法，其余4项[16,22,25-26]研究未描述具体随机方法；所有纳入研究均未提及分配隐藏，未描述盲法，结局数据均完整；所有纳入研究均未对退出或失访的情况进行报道，故存在偏倚风险的可能。纳入研究的质量评价信息见表2(图2)。

图2 纳入文献偏倚风险图

表2 纳入研究质量评估表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗后收缩压水平：15项研究[8,10,12-16,18,20-26]报道了治疗后收缩压水平。各研究结果间统计学异质性较高(P<0.00001,I2=86%)，运用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后收缩压显著低于对照组[MD=-10.37,95%CI(-12.62,-8.11),P<0.00001]，见图3。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，分别依次剔除了15个研究，其I2值仍较大，证明结果较稳健。

图3 半夏白术天麻汤改善高血压患者收缩压水平Meta分析

2.4.2 治疗后舒张压水平：15项研究[8,10,12-16,18,20-26]报道了治疗后舒张压水平。各研究结果间统计学异质性较高(P<0.00001,I2=77%)，运用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后舒张压显著低于对照组[MD=-8.72,95%CI(-10.05,-7.38),P<0.00001]，见图4。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，分别依次剔除了15个研究，其I2值仍较大，证明结果较稳健。

图4 半夏白术天麻汤改善高血压患者舒张压水平Meta分析

2.4.3 治疗后Hcy水平：19项研究报道了治疗后Hcy水平[8-26]。各研究结果间统计学异质性较高(P<0.00001,I2=97%)，运用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗后Hcy水平显著低于对照组[MD=-3.91,95%CI(-4.67,-3.16),P<0.00001]，见图5。为了寻找异质性来源，首先进行敏感性分析，分别依次剔除了19个研究，其I2值仍较大，证明结果较稳健。

图5 半夏白术天麻汤改善高血压患者Hcy水平Meta分析

2.4.4 安全性指标：共有6项研究[12-13,16-17,21,24]报道了不良反应的发生情况，仅做描述性分析，其中2项研究[13,16]报道未出现不良反应，4项研究[12,17,21,24]报道患者出现不同程度的不适症状，对照组17例，主要表现为头痛、眩晕、恶心呕吐、腹泻、皮疹；观察组7例，主要表现为腹痛、头痛。所有患者均未经过特殊处理而缓解，所有患者均未退出研究。

2.4.5 发表偏倚分析：对半夏白术天麻汤治疗H型高血压的有效性与安全性进行漏斗图分析，结果显示纳入的文献分布不完全对称，可能存在潜在的发表偏倚。见图6。

图6 半夏白术天麻汤改善H型高血压患者收缩压的漏斗图分析

3 讨 论

H型高血压属中医“眩晕”范畴，以气血亏虚、肝肾亏损、髓海不足为本，气机升降失职、浊气上逆瘀阻脑窍为标，临床上分为四型：气血亏虚、肝肾亏虚、风阳上扰及痰湿壅盛证[27]。有研究指出[28-29]痰湿壅盛证在H型高血压患者中占比最高，原因可能是脾气升清降浊失调，痰湿内生，或先天脾胃虚弱，营养物质缺乏；若外感湿邪困脾,水液停聚凝为水湿痰饮，从而影响体内Hcy的代谢，也可导致血压升高。半夏白术天麻汤主治脾虚生湿，湿聚成痰，肝风夹痰上扰清窍所致眩晕。多项研究表明[30-31]，本方可以改善下丘脑内质网应激,减少细胞凋亡，促进ATP生成，抑制炎性细胞因子生成，缓解动脉硬化，改善高血压患者症状，降低患者血压和血Hcy水平。

森林图中，若结果横跨0竖线则该研究不具有统计学意义，反之则具有统计学意义。Meta分析显示，西药联合半夏白术天麻汤在降低患者血压和Hcy水平方面明显优于单纯西药治疗，且不良反应发生率低，安全性好。心脏收缩中期，动脉血液对血管壁的侧压力达到峰值时的压力为收缩压，而心舒末期，动脉血压的最低值为舒张压。本研究显示，与单纯常规西药组相比，联合组能有效降低患者的血压，改善心功能，减少高血压的靶器官损害。有研究证实半夏白术天麻汤通过调节炎症因子的生成、改善胰岛素抵抗、调节神经递质浓度和活性等途径保护血管内皮，来达到控制血压作用[32]。血Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸转化过程中产生的含硫氨基酸，一项中国东北的横断面研究指出[33]，伴有高Hcy的高血压患者高达45.08%。高Hcy可通过影响高血压患者的血压变异[34]、昼夜节律[35]及动脉僵硬度[36]，加快靶器官损害和心脑血管病的发生。本研究显示，半夏白术天麻汤联合常规西药可明显降低患者Hcy水平，减少高Hcy带来的靶器官损害，提高生活质量。在安全性方面，共有6项研究[12-13,16-17,21,24]报道了不良反应的发生情况，对照组17例，观察组7例，所有患者均未经特殊处理而缓解，未退出试验，表明半夏白术天麻汤治疗H型高血压患者安全可靠。

本研究局限性体现在以下：①文献纳入不够全面，诸如增刊、会议论文以及灰色文献未纳入，可能存在文献发表偏倚；②纳入文献普遍未对患者和操作者施盲，实验设计未遵循分配隐藏原则，会导致实施偏倚；③观察时间从1～8周不等，远期疗效及不良反应未知；④纳入的研究仅有6项研究[12-13,16-17,21,24]文献对是否发生不良反应进行报道说明，其余均未作说明。因此在后续的研究中，应注重质量方法学的研究，增加盲法设置，降低研究偏倚风险，制定规范的纳入排除标准，增加长期应用半夏白术天麻汤治疗H型高血压的疗效观察和随访。

本研究证实了半夏白术天麻汤联合常规西药在改善H型高血压患者的收缩压、舒张压、血Hcy水平优于单纯西药疗法。但由于纳入文献质量偏低，故仍需要大样本、高质量、设计严谨临床研究来论证半夏白术天麻汤治疗H型高血压的有效性和安全性，以更好地指导临床。