吕卫萍,毛程璐,黄雅楠,徐运,张扬

(1.江苏大学鼓楼临床医学院，南京 210008； 2.南京大学医学院附属南京鼓楼医院神经内科，南京 210008)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种以震颤和运动迟缓为特征的进行性神经退行性疾病，通常表现为运动和非运动症状，是一种常见的神经系统疾病[1]。其中冻结步态是PD中一种较为常见的短暂性发作的步态障碍，它被定义为尽管有行走的意图，但足部的短暂、偶发性的缺失或明显的向前行进减少，是PD患者最衰弱的步态损伤之一。事实上，运动时的冻结现象会导致PD患者步态紊乱，跌倒风险增加，并降低生命质量。1985年，Barker等[2]发现一种通过采用脉冲磁场的非接触无创技术，可直接刺激人体运动皮质的新方法——经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)。其具有安全性好、无创、操作简单等优点，而重复TMS(repetitive TMS，rTMS)通过调节皮质兴奋性广泛应用于神经和精神病学疾病的治疗，包括脑卒中、阿尔茨海默病、抑郁症等[3]。应用rTMS治疗可能对PD患者的冻结步态障碍具有积极改善作用。现就rTMS在PD冻结步态中的治疗进展予以综述。

1 rTMS的原理及分类

1.1原理 TMS是一种神经刺激和神经调节技术，基于大脑中电场的电磁感应原理，该电场的强度和密度足以使神经元去极化，通过反复施加TMS脉冲来调节大脑皮质的兴奋性，根据刺激参数的不同而降低或增加兴奋性,甚至超过刺激的持续时间，以达到治疗的效果[4]。影响rTMS治疗效果的因素较多，包括刺激靶点、刺激参数、疗程等。rTMS诱导磁场被视为在亚原子水平上具有冲击力的单独物理因子，且rTMS能够显著改变分子(自由基)的反应性，进而影响多种神经递质的水平，促进神经突触的可塑性，并有效减少神经元死亡和激活神经胶质，改善功能恢复等作用[5-7]。rTMS除了直接影响受刺激部位的皮质兴奋性外，还可能通过皮质-纹状体-丘脑-皮质回路影响与刺激部位相关的大脑其他区域的兴奋性[8]。

θ脉冲刺激(theta burst stimulation,TBS)是一种新型的rTMS，其基本模式为以50 Hz给予3个脉冲刺激，每200毫秒重复1次[9]。TBS通过磁场刺激线圈放电，以脉冲电流形成的强大瞬变磁场几乎能够无损伤地穿过患者的头皮与脑膜，并在其皮质下生成感应电流，引起其刺激区域神经元去极化进而调节大脑皮质的兴奋性。

1.2分类 根据治疗所用刺激频率的高低，rTMS可分为两类：低频rTMS，即以低于1 Hz的频率刺激；高频rTMS，即以高于5 Hz的频率刺激。低频rTMS降低神经元兴奋性，而高频rTMS增加皮质兴奋性[10]。在间歇性TBS模式中，每10秒重复1次2 s 的TBS序列，共190 s(600次脉冲)。在中间TBS 模式中，每15秒重复1次5 s的TBS序列，共110 s(600次脉冲)。在连续TBS 模式中，给予40 s不间断的TBS序列(600次脉冲)[9]。

2 rTMS治疗的参数

应用rTMS治疗时，首先要考虑的是参数的选择，如刺激靶点、刺激频率等。不同的刺激参数，rTMS对冻结步态治疗的效果不同。然而截至目前，rTMS治疗冻结步态的最优参数尚未完全明确。

2.1rTMS治疗的靶点 rTMS治疗的靶点选择对效果影响较大。因额叶皮质功能障碍与冻结步态有关，del Olmo等[11]选择背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)为靶点，用10 Hz高频率连续真刺激10 d，结果发现治疗对运动功能和临床运动状态没有显著影响，其运动任务功能的改善可能归因于练习的效果。一项随机交叉探索性研究纳入9例晚期PD患者，在内侧前额叶皮质上应用rTMS治疗16周，真刺激后的冻结步态激发试验、PD统一评定量表运动部分及步态得分显著改善，但假刺激后没有改善，这些初步发现支持了PD患者中前额叶皮质在冻结步态中的因果作用[12]。研究显示，在治疗有冻结步态的PD患者时，辅助运动区可能是较初级运动皮质更合适的脑刺激靶点[13]。然而，Fricke等[14]推测rTMS对不同的皮质区域(如初级运动皮质)可能通过皮质神经元直接投射到细胞核，激活下丘脑核内的神经元亚群，而下丘脑核异常振幅活动可能与PD的运动症状有关，rTMS的刺激可能可以改变这些异常振幅，因此他们假设通过联合双位点rTMS使下丘脑核神经元持久解耦得到改善，他们对20例PD患者进行了针对背侧前运动皮质和初级运动皮质的联合双位点rTMS，结果表明联合双位点rTMS对PD运动症状没有产生临床意义上的有益效果。Lench等[15]研究表明,rTMS治疗减少了辅助运动区与前扣带、角回和内侧颞叶皮质的连接，而假颅磁刺激没有减少辅助运动区的连接，但两组患者的步态均较前改善。提示PD冻结步态患者的辅助运动区与小脑高度相连，小脑是代表适应不良代偿的关键运动区域，可能代表适应不良补偿。然而，以往的大多数研究只提供了间接证据，且由于样本量小尚无法支撑其结论。因此,未来需要扩大样本量以测定rTMS对冻结步态的改善,选取最佳的刺激频率以及准确的刺激靶点。

2.2rTMS治疗的刺激频率

2.2.2低频rTMS 与高频相对应，低于5 Hz的刺激频率为低频刺激。近年来，也有研究评估低频rTMS 对PD冻结步态的治疗效果。Arias等[22]研究了刺激频率为1 Hz的rTMS对PD运动症状的影响，治疗效果通过步态变量(步频、步幅、速度、步幅时间和转弯时间)、手灵巧性以及UPDRS的总体和运动部分来评估。结果发现，只有UPDRS的总体和运动部分以及步态中的转弯时间受到刺激的影响，这种影响在患者开期或关期评估中出现，表明低频rTMS对PD患者的冻结步态治疗效果较弱。一项荟萃分析纳入8个高质量的随机对照试验，评估低频rTMS对PD运动症状的治疗效果，结果显示低频rTMS组患者的UPDRS-Ⅲ评分较对照(假刺激)组明显降低，低频rTMS对PD的运动症状有显著改善[23]。在另一项研究中，Zhuang等[24]将33例PD受试者随机分组，分别行连续10次1个月、3个月、6个月1 Hz的rTMS或假刺激治疗，结果显示与基线相比，活动期rTMS在1个月时的UPDRS-Ⅲ评分和非运动症状问卷评分显著改善。经rTMS干预后UPDRS-Ⅲ部分、汉密尔顿抑郁评定量表和匹兹堡睡眠质量指数评分变化持续3个月,表明右侧DLPFC的低频rTMS可能是治疗PD运动和非运动症状的较优选择。另外，有研究者进行高、低频rTMS治疗的对比研究。如Khedr等[25]比较了20 Hz与1 Hz的rTMS对PD的治疗效果，结果发现两组受试者的运动评分量表均有显著改善，但接受20 Hz rTMS治疗的受试者治疗后疗效持续时间更长。总体来说，低频rTMS对PD运动症状、冻结步态的治疗效果弱于高频rTMS。

3 与rTMS相结合的治疗

3.1经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)启动的rTMS 运动皮质上的rTMS已被用于治疗PD的运动功能减退，但效果不一。tDCS预处理rTMS是指传递一个连续的电流来调节细胞膜的兴奋性，并引起皮质兴奋性的改变，其可以提高治疗PD步态迟缓的有效性。von Papen等[26]研究经tDCS预处理的1 Hz rTMS对PD患者步态运动学的影响，结果表明在PD患者中，在阳极tDCS之前，1 Hz rTMS对受影响身体一侧的初级运动皮质进行治疗后，PD患者运动减退步态有双侧改善，在假tDCS之前单独使用1 Hz rTMS和阴极tDCS之前使用1 Hz rTMS治疗对改善PD患者步态运动无效，而在健康受试者中，两种干预措施均不影响步态运动学，因此通过tDCS预处理运动皮质rTMS是治疗PD步态减退的一种有前景的方法。双模无创脑刺激包括rTMS和tDCS，已用于各种疾病，如脑卒中、精神分裂症、抑郁症和PD[27-28]。Chang等[29]对伴有冻结步态的PD患者进行了双模无创脑刺激的效果研究，分为高频rTMS联合阳极tDCS组(即双模无创脑刺激)以及高频rTMS联合阴极tDCS组，rTMS刺激小腿初级运动皮质，tDCS刺激左侧DLPFC，结果显示两组冻结步态、运动功能和认知功能随时间均有变化，但高频rTMS联合阳极tDCS组的执行功能较高频rTMS联合阴极tDCS组显著改善，故推测双模无创脑刺激可能通过同时调节小腿初级运动皮质和左侧DLPFC改善PD患者的冻结步态，因此双模无创脑刺激可能是治疗PD患者的一种新方法。

3.2跑步机训练相关的rTMS 大脑的rTMS已经被证明可以调节皮质的兴奋性。康复治疗与rTMS联合应用可提高治疗效果。一项研究调查了高频rTMS和跑步机训练对PD患者皮质抑制回路和行走功能的影响,将20例PD患者分为试验组和对照组，参与者接受rTMS(试验组)或假rTMS(对照组)，然后进行跑步机训练(30 min)，为期4周，共12次。以5 Hz的频率在患侧对侧运动皮质的腿部区域rTMS，持续6 min。结果表明，跑步机训练对皮质运动抑制的调节作用可以通过结合rTMS增强，从而改善PD患者的步态异常[30]。Chung等[31]研究发现，与对照组(假刺激)相比，1和25 Hz rTMS组在跑步机训干预后1 d和3个月的最快步行速度有明显改善；且只有1和25 Hz rTMS组的TUG得到了持续改善，而双任务TUG和运动障碍协会-UPDRS-Ⅲ评分显著改善持续了3个月。表明在两组接受真实rTMS的患者中，行为改善与皮质沉默期和短间隔皮质内抑制增加相关。

4 TBS

TBS是一种新型模式化的rTMS。TBS结合了短刺激周期(40～190 s)和对皮质兴奋性的长期(长达1 h)抑制或兴奋效应[9]。Tard等[32]探讨了间歇性TBS对缓解PD步态冻结症状的疗效，结果表明左侧运动前皮质的间歇性TBS并不能缓解PD患者的冻结步态症状。Janssen等[33]通过兴奋性或抑制性TBS单侧改变小脑活动，患者在第一个疗程中分别接受间歇性TBS或持续性TBS的刺激，在第二个疗程中患者接受与第一次疗程中相反的治疗，结果发现单侧小脑TBS并未改善冻结步态，但步态速度的变化表明小脑在PD的步态中发挥了一定作用。Benninger等[34]研究了间歇性TBS治疗PD运动症状的安全性和有效性，结果发现运动皮质和前额皮质的间歇性TBS是安全的，并能改善情绪，但不能改善PD的运动性能和功能状态。这说明间歇性TBS对PD患者的步态、上肢运动迟缓或其他运动症状无效。目前TBS模式对PD患者的治疗作用研究有限，且缺乏足够的相关循证医学证据证明。

5 TMS的筛选及其不良反应

研究表明，若将rTMS的刺激参数、刺激频率、持续时间及刺激靶点控制在一定的区间内，严格筛选病例，排除各项禁忌证，TMS治疗技术是安全的，且有一定的治疗效果[4,35]。TMS常见的不良反应包括头痛、受刺激部位的局部不适、面部/下巴抽搐、头晕、头昏和疲倦，两种潜在的严重但罕见的不良反应为癫痫或躁狂发作。不良反应的风险与刺激参数有关，这些参数包括刺激频率、强度、持续时间、刺激部位、训练间隔和输出脉冲的总数[4,36]。因此，每天进行一次以上的TMS会增加治疗不耐受和不良反应的风险。但这在回顾性研究中并不明显，因为在TMS应用于各种治疗方案中，大部分报告均具有良好的耐受性，未报告癫痫发作或躁狂症。一项研究对10例平均年龄为73.9岁的老年抑郁症患者每天进行5次20 Hz的rTMS，结果表明刺激治疗耐受性良好[37]。另一项研究观察了每日2次rTMS治疗在老年抑郁症患者中的安全性和有效性，结果也显示了类似的良好耐受性[38]。

6 小 结

近年来,随着rTMS技术的不断进步，rTMS越来越多地应用于PD伴冻结步态的治疗。但目前对于rTMS刺激的频率及靶点等治疗参数的选择尚未完全明确，需要进一步精心设计多中心参与的大样本量的随机对照临床研究，同时结合功能磁共振成像等影像技术来确定最佳刺激治疗方案，包括刺激靶点、目标、刺激强度/持续时间和疗程，以明确 rTMS 用于PD冻结步态治疗的有效性、可重复性，从而制订更科学、合理的个体化治疗方案，使PD伴冻结步态患者获得更好的治疗效果。