杨 洋 池 霞 童梅玲 周晓玉 程 锐 潘晶晶 陈筱青

1.南京医科大学附属儿童医院（江苏南京 210008）；2.南京医科大学附属妇幼医院（江苏南京210004）；3.江苏省人民医院妇幼分院（江苏南京 210036）

从20 世纪80 年代起我国各省市陆续建立了新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）。随着抢救技术的提高，极低出生体质量（very low birth weight，VLBW）儿和超低出生体质量（extremely low birth weight，ELBW）儿的病死率逐年下降。然而，我国救治水平总体较发达国家仍有差距，又因人口基数大，故死亡绝对数仍不可小觑。另外，NICU 中危重症患儿病情变化往往较快，有时首发症状不典型，易致漏诊或误诊。而且，危重症患儿经过积极抢救后，很多早产儿生命体征虽得以保证，但却较易并发多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），造成神经系统、呼吸系统慢性损害，严重影响患儿的预后，对家庭及社会也产生了沉重的负担[1-2]。基于此，针对NICU 中VLBW 儿及ELBW 儿危重症及合并症的早期识别和预后评估显得尤为重要。

目前国内外新生儿预后评估体系的设计应用初衷及关注点多集中在出院前“存活-死亡”结局，如临床常用的新生儿急性生理学评分-Ⅱ（score for neonatal acute physiology version Ⅱ，SNAP-Ⅱ）、新生儿急性生理学评分围生期补充-Ⅱ（simplified version of the score for neonatal acute physiology perinatal extension，SNAPPE-Ⅱ）、新生儿临床危险指数（clinical risk index for babies，CRIB）以及国内开发应用的新生儿危重病例评分（neonatal critical illness score，NCIS）[3-6]。然而以上4种评分对于新生儿出院前其他结局（如神经系统、呼吸系统慢性损害）的预测价值仍未可知，尤其是对于VLBW 儿、ELBW 儿国内研究报道较为少见。有鉴于此，本文就SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ、CRIB、NCIS 4 种最为常用的评分方法在VLBW 儿、ELBW 儿出院前预后中的灵敏度和特异度进行系统比较，评估其对于出院前死亡风险、神经系统及呼吸系统慢性损害等危急重症的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心自2018年7月1日至2021年1月31日收治的VLBW 儿和ELBW 儿作为研究对象。纳入标准：①入院年龄＜生后12小时；②胎龄＜37周；③出生体质量＜1 500 g。排除标准：入院24小时内死亡或放弃治疗出院者，各项评分所需资料不全者。

根据本研究需要，将VLBW 儿和ELBW 儿分为存活组和死亡组、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）组与非NEC组、NEC中手术组与非手术组、支气管肺发育不良（bronchopulmonory dysplasia，BPD）组与非BPD 组、肺出血组与非肺出血组、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）组与非PVL 组及早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）组与非ROP组。

本回顾性研究经由南京医科大学伦理委员会审批（No.NJCH202004037-1）。

1.2 方法

1.2.1 临床数据收集 由2名研究者分别回顾性收集符合标准的新生儿临床资料，并交由第3 名研究者核对、录入。临床资料包含：基线资料（日龄、出生体质量、胎龄、性别、羊水量、羊水性质、孕母感染情况、复苏史、Apgar评分），临床诊断（入院及出院诊断）。

1.2.2 评分[3-6]NCIS：收集患儿心率、收缩压、呼吸、氧分压、pH 值、血钠、血钾、血肌酐、血尿素氮、红细胞压积、胃肠道表现资料；根据生后24小时内临床数据评分，选取每项最异常值，总得分区间44～110分。SNAP-II：收集平均动脉压、最低体温、PaO2/FiO2、pH值、惊厥、尿量资料；根据生后12小时内临床数据评分，选取每项最异常值，总得分区间0～115分。SNAPPE-II：收集平均动脉压、最低体温、PaO2/FiO2、pH值、惊厥、尿量、出生体质量、5分钟Apgar评分、小于胎龄儿资料；根据生后12小时内临床数据评分，选取每项最异常值，总得分区间0～162分。CRIB：收集出生体质量、胎龄、先天畸形、最大碱剩余、最小吸入氧浓度、最大吸入氧浓度资料；根据生后12小时内临床数据评分，选取每项最异常值，总得分区间0～23分。以上评分，NCIS分值越高病情越轻；其余3种评分分值越高，则提示病情越重。

1.2.3 诊断标准 本研究中纳入的死亡病例为入院24小时后在院死亡或家属放弃抢救后出院死亡患儿。纳入的存活病例为治愈及好转出院患儿。BPD定义为纠正胎龄36周仍需氧气和/或压力支持[7-8]。NEC定义依据Bell标准及分期[9]。ROP、PVL及肺出血定义依据实用新生儿学（第5版）[10]。VLBW 儿指新生儿出生体质量＜1 500 g，ELBW儿指新生儿出生体质量＜1 000 g[10]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC）、95%CI、灵敏度、特异度及约登指数等。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间共收治VLBW和ELBW新生儿491例，排除入院年龄≥12小时或胎龄≥37周者159例，入院24小时内死亡或放弃治疗出院者45例，各项评分所需资料不全者64例，最终纳入223例VLBW儿（包含ELBW儿56例）。

纳入VLBW儿男108例、女115例，平均出生体质量为（1 179.9±238.7）g，平均胎龄为（29.3±1.8）周；其中ELBW 儿男25 例、女31 例，平均出生体质量（858.7±137.9）g，平均胎龄（28.4±1.8）周。

2.2 死亡组与存活组比较

VLBW 儿中存活组186 例、死亡组37 例。主要死亡原因：重症肺炎合并呼吸衰竭19例、心脏衰竭4例、严重电解质紊乱4例、肺出血3例、感染性休克3例、Ⅳ级颅内出血2例、肾功能衰竭2例。ELBW儿中存活组36例、死亡组20例。主要死亡原因：重症肺炎合并呼吸衰竭11例、心脏衰竭3例、肺出血2例、感染性休克2 例、Ⅳ级颅内出血1 例、肾功能衰竭1例。无论VLBW 儿或ELBW 儿，存活组的出生体质量、胎龄、1分钟和5分钟Apgar评分均高于死亡组，存活组复苏的比例低于死亡组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 VLBW儿和ELBW儿死亡组与存活组基线资料比较

无论VLBW 儿或ELBW 儿，存活组的NCIS 高于死亡组，SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ以及CRIB均低于死亡组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 极低和超低出生体质量儿死亡组与存活组各评分比较

在VLBW 儿中，经ROC 曲线分析发现，CRIB 预测VLBW 儿死亡的AUC 最大，AUC 为0.888，标准误为0.031，95%CI：0.827～0.949，当CRIB为1.5时，其预测VLBW儿死亡的约登指数为0.672，灵敏度0.944，特异度0.728。而NCIS预测VLBW儿死亡的AUC为0.815，标准误为0.033，95%CI：0.751～0.878；SNAPPE-Ⅱ的AUC为0.783，标准误0.044，95%CI：0.696～0.870；SNAP-Ⅱ的AUC为0.743，标准误0.046，95%CI：0.652～0.834。见图1。

在ELBW儿中，CRIB预测ELBW儿死亡的AUC最大，AUC为0.901，标准误0.041，95%CI：0.819～0.982，当CRIB为5.5时，其预测ELBW儿死亡约登指数为0.673，灵敏度0.895，特异度0.778。而NCIS预测ELBW儿死亡的AUC为0.772，标准误0.064，95%CI：0.646～0.898；SNAPPE-Ⅱ的AUC为0.732，标准误0.078，95%CI：0.580～0.885；SNAP-Ⅱ的AUC为0.705，标准误0.076，95%CI：0.556～0.855。见图1。

图1 各危重评分预测VLBW 儿（A）和ELBW 儿（B）死亡结局的ROC 曲线图

2.3 NEC组与非NEC组及NEC中手术组与非手术组之间危重评分比较

无论VLBW 儿还是ELBW 儿，NEC 组与非NEC组之间以及NEC 手术组和非手术组之间，4 种评分的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 NEC组与非NEC组及NEC手术组与非手术组各评分比较

2.4 BPD组与非BPD组及肺出血组与非肺出血组之间危重评分比较

在VLBW 儿中，BPD 组的CRIB 高于非BPD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其预测BPD的AUC为0.604，标准误0.041，95%CI：0.523～0.685；CRIB评分为1.5时，其预测BPD的灵敏度为0.509、特异度0.653，约登指数为0.162。

VLBW 儿肺出血组的NCIS 低于非肺出血组，SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ以及CRIB 均高于非肺出血组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中CRIB 预测肺出血的AUC最大0.746，标准误0.054，95%CI：0.640～0.852。当CRIB得分为1.5时，其预测肺出血的约登指数为0.470，灵敏度0.810，特异度0.660。NCIS 预测肺出血的AUC 为0.738，标准误0.053，95%CI：0.634～0.842；SNAP-Ⅱ的AUC为0.711，标准误0.061，95%CI：0.591～0.832；SNAPPE-Ⅱ的AUC为0.699，标准误0.064，95%CI：0.574～0.825。而ELBW 儿肺出血组CRIB 高于非肺出血组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其预测肺出血的AUC 为0.709，标准误0.077，95%CI：0.558～0.859；当CRIB得分为5.5时，其预测肺出血的灵敏度为0.800；特异度0.609（表4）。

表4 BPD组与非BPD组及肺出血组与非肺出血组各评分比较

2.5 PVL组与非PVL组及ROP组与非ROP组之间危重评分比较

在VLBW 儿中，ROP 组的CRIB 高于非ROP 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其预测ROP 的AUC为0.614，标准误0.050，95%CI：0.515～0.712；当CRIB得分为1.5时，其预测ROP的灵敏度0.531、特异度0.644，约登指数为0.175。见表5。

表5 PVL组与非PVL组及ROP组与非ROP组各评分比较

3 讨论

VLBW 儿及ELBW 儿各器官功能尚不成熟，颅脑生发层血管破裂易发生脑室出血，可直接引起中枢神经系统急性损害，导致脑室周围白质软化和慢性脑损伤的形成。而呼吸系统发育不完善则易发生呼吸窘迫、呼吸暂停等，长时间氧自由基损伤会造成慢性肺病以及ROP 的发生。因而早期准确预测，及时采取干预措施可有效降低患儿残障程度、改善出院后生活质量。基于此，准确地预判VLBW 儿和ELBW 儿出院前各类疾病的发生及危重程度，是指导临床治疗及改善预后的关键。目前有关新生儿危重评分体系如SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ、CRIB 与NCIS等的研究主要集中在足月及早产新生儿存活-死亡结局[11-12]，而对于VLBW 儿和ELBW 儿出院前其他疾病，尤其有关极早产儿主要病种（如BPD、ROP、NEC、PVL、肺出血）的预测研究却少见报道。

本研究发现，NCIS、SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ以及CRIB对VLBW儿出院前的存活-死亡结局均有良好的预测价值。另外，本研究还首次对国内的ELBW儿出院结局进行了危重评分的比较，发现NCIS 也具有一定的灵敏度和特异度（AUC：0.772，灵敏度0.947，特异度0.444）。但总体而言CRIB具有更明显的优势，其针对VLBW 儿和ELBW 儿的AUC 值分别为0.888和0.901，其预测效能（包括灵敏度和特异度在内）远大于另外三者。CRIB评价更为精确，其原因与评价指标含有出生体质量密切相关，毕竟低出生体质量是超早产儿死亡的重要危险因素[13]。于2001年发表的NCIS是国内唯一统一推广应用的新生儿危重症评分法。包含了10项条目内容，要求生后24小时内完成评分测定。相较于其他3种评分（要求生后12小时内完成评分测定），其评分时间窗较为宽松，更为符合我国国情，尤其是满足了设备仪器较为简陋、检测效率较为低下的广大基层医院的需要。作为CRIB的改良版本，新生儿临床危险指数-Ⅱ（clinical risk index for babies -revised，CRIB-Ⅱ）虽然较为适用于VLBW 儿和ELBW 儿，然而其要求评分（包括血气碱剩余数值）在生后1小时内完成，这对于没有产科的儿童专科医院及缺少NICU专有血气仪的基层妇产医院很难实现，在国内应用推广价值较低。

由于NCIS 评分制订之初参考的对象主要为足月儿，VLBW 儿和ELBW 儿数目纳入较少[6]，这或许是其对VLBW 儿和ELBW 儿死亡风险预测价值相对较低的原因。另外，NCIS含有血钠、血钾水平，但本研究并没有发现生后24小时内合并有严重电解质异常的患儿，而且其余几种评分也没有纳入电解质评估，因此，是否需要将血钠、血钾作为评分指标值得进一步研究。此外，新近研究表明新生儿生后24小时内的血尿素氮和血肌酐水平实际是母体肾功能的一种近似反映[14]，而且相较于胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白等标记物，血尿素氮和血肌酐并不能及时、准确地体现患儿自身肾功能的动态变化[15-16]。因此，血尿素氮和血肌酐的纳入也值得商榷，如SNAP-II和SNAPPE-II一样，改为尿量（mL·kg-1·h-1）监测似乎更为精确，且可避免抽血和仪器检测、节省了测评时间。

本研究显示目前的评分体系对VLBW 儿和ELBW 儿是否发生NEC 及是否需要手术的预测价值均有限。例如SNAPPE-II，虽然一项回顾性研究中发现，较高的SNAPPE-Ⅱ分值同NEC患儿死亡率增高有关，其可以较好的预测NEC腹腔引流管置入后ELBW儿的死亡风险[17]。但相关研究却表明在胎龄＜37周的NEC手术患儿中，SNAPPE-Ⅱ对死亡风险的预测价值较为有限，AUC值仅有0.60（95%CI：0.48～0.72）[18]。另有研究对99例新生儿NEC进行手术风险评估，发现SNAPPE-Ⅱ并不能作为NEC患儿是否需要手术的重要预测指标[19]。故不推荐将SNAPPE-Ⅱ评分作为NEC 患儿选择外科治疗的判断工具。而NCIS评分项目中虽然含有消化道表现的评价指标，但评分内容中的“腹胀和/或消化道出血”过于笼统，也缺乏特异性，故应用于NEC 的预测评估价值有限。同样的情况也见于PVL 的预测，NCIS和CRIB均没有纳入衡量神经系统病变的相关指标，而SNAP-Ⅱ和SNAPPE-Ⅱ虽有“惊厥”的评分内容，但VLBW 儿和ELBW 儿由于肌力及肌张力比较弱，即使有PVL也很难表现出典型而明显的惊厥。

本研究发现在VLBW儿中，相较其余3种评分，CRIB 对于ROP 和BPD 的发生有更好的区分度，与相关研究的结论一致[20]。这或许与CRIB 中加入了“最小和最大吸入氧浓度”的评价指标有关。毕竟高氧浓度引起的氧中毒、氧自由基损伤对ROP和BPD发生和发展的影响已得到证实[21]。而其余三种评分均没有将最大吸入氧浓度纳入，只是列出了反映氧合的“最异常氧分压”，而这并不能反映患儿对氧浓度的需要及依赖情况。本研究最后一个探讨的疾病是肺出血，临床上肺出血的发生对于VLBW 儿和ELBW 儿而言往往极其凶险，致死率高。目前的研究表明肺出血发生与低体质量、低体温、窒息密切相关[22]。虽然某种程度上可以纠正危险因素加以预防，但如何做到早期预测肺出血一直是一个难题，有关危重评分与肺出血的预测关系目前尚未见报道。而本研究表明，虽然CRIB 在VLBW 儿和ELBW 儿中对于肺出血的预测均显示出一定区分度（VLBW儿：AUC0.746，灵敏度0.810，特异度0.660；ELBW儿：AUC：0.709，灵敏度0.800，特异度0.609），但CRIB的特异度还不够高，尚需进一步探索完善相关评分。

值得注意的是，近些年一些新的评分方法如儿童功能状态评分（functional status scale，FSS）[23]陆续出现。Pollack等[23]参考了儿童行为评分、儿童脑功能评分、Glasgow等症状学评分，根据神志状态、感觉系统、沟通交流、运动功能、喂养、呼吸等6方面对患儿进行综合功能评估、制定了FSS评分。它被认为是目前评价新生儿至18岁儿童预后功能状态较为准确的评分体系。相较于上述提及的各类新生儿危重评分，FSS 不必强调初始评分时间一定须在入院24小时内，在住院期间甚至出院后均可以进行评分，因此，FSS不仅可预测住院期间病死率、评估短期预后，而且可以用于中-长期随访。但该评分在新生儿，尤其是VLBW儿和ELBW儿中应用经验仍较为缺乏。

总之，通过本回顾性研究发现，SNAP-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ、NCIS 尤其是CRIB 对于我国VLBW 儿和ELBW 儿的死亡风险均具有良好的预测价值；同时，CRIB 对于该群体ROP、BPD 和肺出血的发生也有一定的区分度。但4 种评分对于PVL、NEC、NEC手术等方面并无预测价值，故亟需进一步研究可以准确预测新生儿短期、甚至中-长期预后的敏感特异评分体系。