李敏 韩丽珠 马菊香 李琪 王化 叶兆祥

随着高分辨率CT的应用和肺癌CT筛查的广泛开展，肺纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN）的检出逐渐增加。pGGN是肺实质内无实性成分、保留支气管和血管边缘的局灶密度增高影[1]。其病理类型多为肺腺癌腺体前驱病变，包括不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS），也可表现为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），甚至浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）[2]。2021年世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤分类将AAH和AIS从肺癌目录中调整至前驱病变处，肺腺癌则仅包括MIA和IA[3]。MIA和IA在病理上主要根据肺腺癌浸润灶范围划分，MIA为≤3 cm的孤立性小腺癌，癌细胞以附壁生长为主，浸润灶最大径≤5 mm，而IA在病理上至少有1个浸润灶的最大径＞5 mm[4]。研究表明MIA的5年无病生存率（disease-free survival，DFS）为100%，可采用亚肺叶切除，而IA患者5年DFS低于85.2%，建议肺叶切除[5-6]。且另有研究显示，在MIA中，肺叶和亚肺叶切除组的生存率并无显著差别[7-8]。而亚肺叶切除能保留更多功能正常的肺组织，可减少手术相关并发症和死亡率。因此，鉴别MIA和IA对患者手术切除方案选择及预后评估具有重要意义。研究者们试图通过pGGN的CT特征来术前预测肺腺癌的浸润程度，然而，形态学特征易受主观判断的影响，而常规CT定量特征如大小、平均CT值等的鉴别价值有限[9-11]。双能量CT（dual-energy CT，DECT）通过处理高低X线能谱下采集的数据，能实现物质分离和单能量成像，为病变诊断提供更多定量参数[12]。目前，利用DECT分析pGGN的研究较少[13-15]。本研究采用新型双层探测器光谱CT，旨在探讨其对表现为pGGN的MIA和IA的鉴别价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2019年8月至2021年6月在天津医科大学肿瘤医院术前行双层探测器光谱CT胸部增强扫描，CT上表现为pGGN，且术后病理证实为MIA和IA的患者资料。纳入标准：1）术前行双层探测器光谱CT胸部增强扫描，术后病理证实为IA和MIA；2）在肺窗上表现为pGGN，纵隔窗无实性成分（排除血管和气管）[16]，且病灶大小≤3 cm。排除标准：光谱CT增强扫描与手术时间间隔＞1个月。符合上述纳入标准的共计107例，其中6例光谱CT扫描与手术间隔时间＞1个月。最终共纳入101例（103枚pGGN）患者，其中男性31例，女性70例，年龄24～73岁，中位年龄55岁。

1.2 方法

1.2.1 图像采集与重建 采用荷兰Philips IQon spectral CT机，行胸部平扫和增强扫描，范围从肺尖到肺底。扫描参数：管电压120 kVp，管电流为自动调节设置，准直器宽度为64.000 mm×0.625 mm，螺距1.015，FOV 500 mm，球管转速0.5 s/圈。增强扫描采用碘普罗胺（含碘300 mg/mL，拜尔）对比剂，以2.5 mL/s的流率注射，剂量根据患者体质量计算（1.5 mL/kg）。在注射后70 s采集胸部增强图像。完成扫描后，对采集的数据进行迭代重建和光谱重建，分别获得常规120 kVp混合能量图像（polyenergetic image， PI）和光谱图像。图像的重建层厚为1.5 mm，层间距为1 mm。PI平扫肺窗重建算法为Y-detail，PI平扫和增强纵隔窗及单能量图像重建算法为标准算法。肺窗设置：窗宽1 200 HU，窗位-500 HU；纵隔窗设置：窗宽320 HU，窗位35 HU。

1.2.2 图像分析 将重建的PI和所有图像分别传至医学影像存储与传输系统（picture archiving and communicaition systems， PACS）和后处理Philips IntelliSpace Portal工作站。由两名医师在不知道病理结果的情况下对图像进行分析。在PACS中，对平扫PI（肺窗，窗宽1 200 HU；窗位-500 HU）进行分析，完成结节大小测量（最大横断面的最大径）和CT特征评估，包括形状（圆形或类圆形/不规则）、肺瘤界面（清楚/模糊）、毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征、空泡征、空气支气管征及血管异常征（内部血管增粗、扭曲或聚集）。在后处理工作站对增强的PI和光谱图像进行定量参数测量。选取结节最大横断面及其上下相邻两个层面放置ROI。ROI勾画应避开血管、支气管和空泡等，并使面积尽量最大。对3个连续层面所测参数取平均值。通过复制粘贴功能，保持ROI的大小及位置在PI和各光谱图像相同。所测参数包括：1）增强PI的CT值；2）病灶和同层面主动脉或锁骨下动脉碘浓度（iodine concentration，IC）；3）标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC），NIC=IC病灶/IC主动脉（锁骨下动脉）；4）40～200 keV增强单能量图像的CT值（CT40～200keV）；5）能谱曲线斜率λHU（λHU=|CT40keV-CT100keV|/60）；6）有效原子序数（effective atomic number， Eff-Z）。CT征象由两名医师分别评估，意见不一致时，经协商达成一致，定量参数取两名医师所测的平均值。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0和MedCalc v20.0.3软件进行统计学分析。以ICC和Kappa值分别评估定量参数和CT征象在两名医师间的一致性。计量资料通过Shapiro-Wilk检验进行正态检验。服从正态分布的计量资料表示为±s，采用独立样本t检验比较组间差异。用中位数（四分位数间距）表示非正态分布的计量资料，组间差异比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用χ²检验比较组间差异。将单因素分析有意义的变量纳入二元Logistic回归，采用有条件向前法筛选出独立预测因子，建立相应的预测模型。以ROC曲线评估预测模型及独立预测因子的诊断效能，比较诊断效能采用DeLong检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究纳入101例患者，共103枚pGGN，2例为2枚，99例为1枚。其中47枚pGGN为MIA，56枚pGGN为IA。两名阅片者间CT征象的一致性达到中等和较高水平（Kappa值=0.596-0.731），而定量参数的一致性较好（ICC=0.875～0.981）。

2.2 CT征象与定量参数

与MIA组比，IA组形状多表现为不规则（P=0.034），且更易出现胸膜牵拉征（P=0.005）、空气支气管征（P=0.001）及血管异常征（P＜0.001）；而肺瘤界面、分叶征、毛刺征和空泡征的组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。IA组结节大小（P＜0.001）、常规为120 kVp图像的CT值（CT120kVp，P=0.001）、40～200 keV单能量的CT值（CT40keV，P=0.003； CT50keV，P=0.002; CT60～100keV，P=0.001；CT110～200keV，P＜0.001）均高于MIA组，而Eff-Z低于MIA组（P=0.018）；两组间IC、NIC和λHU的差异无统计学意义（P＞0.05）（表2，图1，2）。

表1 pGGN CT征象在MIA组和IA组间的差异比较 例（%）

表2 pGGN定量参数在MIA组和IA组间的差异比较

2.3 Logistic回归及ROC曲线分析

将单因素分析有意义的参数纳入Logistic回归模型，结果显示pGGN大小（OR=1.435，95%CI：1.204～1.709，P＜0.001），CT200keV（OR=1.011，95%CI：1.005～1.016，P＜0.001）是预测IA的独立影响因子。ROC曲线分析结果显示pGGN大小的AUC为0.774（95%CI:0.681～0.866），最大约登指数对应的最佳诊断阈值为10.48 mm；CT200keV的AUC为0.700（95%CI：0.598～0.802），鉴别MIA和IA的最佳截断值为-574.78 HU。联合上述两个独立影响因子建立Logistic回归模型，预测模型AUC最高达到0.855（95%CI:0.780～0.930），灵敏度为0.661，特异度为0.957，且AUC显著高于结节大小（P=0.046）和CT200keV（P=0.002）（表3，图3）。

表3 预测模型及独立预测因子的ROC曲线分析

3 讨论

手术切除的pGGN多为早期肺腺癌及其前体。而按侵袭程度划分的MIA和IA在手术治疗方案和预后方面的差异较大。pGGN侵袭程度的有效评估对临床干预和治疗具有重要参考意义，术前准确诊断有助于提高治疗精准性。双层探测器光谱CT通过双层探测器结构来获得高低X线能谱数据，可同时获得常规图像和光谱图像，不仅能定性还能定量分析病变[17]。本研究采用双层探测器光谱CT，探究其对表现为pGGN的MIA和IA的鉴别价值，结果显示结节形状、胸膜牵拉征、空气支气管征、血管异常征、结节大小、Eff-Z、CT120kVp以及CT40～200keV在两组间差异具有统计学意义，多因素Logistic回归分析结果显示结节大小及CT200keV是预测IA的独立影响因子。

在本研究中，IA组血管异常征和空气支气管征的发生率均高于MIA组，且两组间差异有统计学意义，与既往研究一致[18-19]。上述两种征象在IA中比例较高的原因可能是随着pGGN侵袭程度增加，肿瘤细胞增多、代谢增强，血供需求相应增加，进而促进肿瘤细胞促血管生成因子的分泌，使血管增粗、增多，同时，结节内纤维化反应增加，纤维收缩牵拉邻近支气管和血管，导致支气管扩张、血管扭曲、聚集等改变[20]。本研究还发现，与MIA相比，IA形状多为不规则，可能跟肿瘤细胞生长方式密切相关，MIA的肿瘤细胞以沿肺泡壁生长为主，形状多表现为类圆形或圆形；而IA的侵袭程度更高，肿瘤细胞不断向周围基质浸润，不同方向肿瘤细胞的分化程度不同加上受到周围阻力的大小也不同，所以形状多表现为不规则[21]。而胸膜牵拉征在IA中更为常见可能与肿瘤内部收缩，纤维组织牵拉临近脏层胸膜有关[22]。从MIA发展到IA，上述征象的发生率逐渐增高，在一定程度上反映了侵袭性增加的特征。

pGGN的大小被认为是反映pGGN肺腺癌侵袭程度的重要指标[9-10]。潘小环等[22]对pGGN进行分析，发现结节最大直径是鉴别MIA和IA的重要征象，最佳诊断阈值为11.75 mm。本研究结果显示IA组结节大小显著高于MIA组，结节大小是预测IA的独立因素，鉴别IA和MIA的最佳临界值为10.48 mm，与上述临界值存在一定的差异，可能是样本构成和样本量不同所致。

双层探测器光谱CT的优势是能够重建出碘密度图像、单能量图像和有效原子序数图，进而用于定量分析[12]。碘密度图像可定量评估病灶碘含量，以反映血管分布状态，对鉴别肺肿瘤良恶性具有重要价值[23]。通过碘密度图像测量的IC可反映磨玻璃结节（groundglass nodule，GGN）的血供状况[24]。本研究结果显示IC或NIC对MIA和IA无明显鉴别价值，可能是因为不同病理类型的肺腺癌血管分布相似，pGGN的血供差别不足以通过IC或NIC区分开来[15]，但也可能与样本量较小有关。Eff-Z为与某化合物或混合物有相同衰减效果的元素的原子序数，可鉴别成像组织的不同组成成分[25]。既往研究显示Eff-Z的定量分析能反映不同组织的特征[26]。本研究中，MIA和IA组Eff-Z的差异具有统计学意义，可能是pGGN从MIA发展到IA的过程中，其细胞数量、细胞的侵袭程度以及纤维成分等逐渐增加，进而导致两者物质组成存在差异[27]。Yu等[14]和Zhang等[15]将AIS和MIA合并为侵袭前病变，研究能谱CT对其与IA的鉴别价值，结果显示单能量CT值有助于两者的鉴别，高单能量图像的CT值是预测IA的独立影响因素。而本研究采用具有更宽单能量范围（40～200 keV）的双层探测器光谱CT（Yu等[14]和Zhang等[15]的研究均为40～140 keV），根据2021版WHO肺腺癌最新分类，研究DECT定量参数鉴别MIA和IA的能力，取得相似的结果，结果显示常规120 kVp图像及单能量图像的CT值在MIA组和IA组间的差异具有统计学意义，Logistic回归分析显示CT200keV是与IA相关的独立影响因素。pGGN在肺腺癌微浸润到浸润过程中密度逐渐增高，密度差别在图像上则表现为CT值的差异[22]。与常规图像的CT值相比，单能量图像能克服线束硬化，提供的CT值更加准确[28]。同时，由于碘在低单能量下的衰减会增加，低单能量图像的CT值在增强中受碘的影响较大，图像噪声也会增加，而高单能量图像CT值受碘的影响较小[28]，其CT值能更加准确反映pGGN的密度差异。

本研究存在一定的局限性：1）本研究纳入的都是手术切除的pGGN，侵袭程度可能较高，因此有一定的选择偏倚；2）本研究为单中心研究，且样本量较小，未来可通过扩大样本量进一步研究；3）本研究中仅对pGGN 3个连续层面进行量化分析，未来可借助专门软件对整个结节进行量化或影像组学研究；4）本研究扫描方案仅采集静脉期增强图像，今后可采用动脉期和静脉期双期扫描行定量分析。

综上所述，双层探测器光谱CT对鉴别表现为pGGN的MIA和IA具有重要价值，结节大小和CT200keV是与IA相关的独立影响因素，且Logistic回归模型的诊断效能显著高于单个独立影响因素，能为临床pGGN诊疗提供一定的参考价值。