廖春梅，颜玮茹

(广西壮族自治区桂林市人民医院全科医疗科，桂林 541002)

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于机体嘌呤异常代谢引起的代谢综合征。骨质疏松(osteoporosis，OP)是表现为低骨量和损害骨微结构的代谢性骨病。我国近年来HUA和OP的患病率逐年递增，患病人群庞大，严重危害人类健康，目前研究更敏感的生物因子进行有效的防治是骨质疏松研究的热点。故关于血尿酸和骨质疏松关系的基础和临床研究越来越多[1-2]。网膜素-1(omentin-1)是一种脂肪细胞因子，在人网膜脂肪组织中特异表达，与机体胰岛素抵抗、炎症反应、糖脂代谢、氧化应激和免疫激活密切相关[3]。研究发现Omentin-1可通过调节成骨细胞中核因子-κB受体活化因子配基(receptor activator of nuclear factor kappa B ligared，RANKL)和骨保护素(osteoprotegrin，OPG)水平参与OP的发生，影响骨代谢指标[4-5]。目前对于Omentin-1与HUA合并OP相关研究较少，本研究通过比较HUA合并OP患者网膜素-1水平分析其与骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代谢指标的相关性，探索在HUA合并OP发病机制中网膜素-1所起的作用和意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2019年7月—2021年7月诊断的HUA合并OP患者(HUA+OP组)、OP患者(OP组)和同期健康体检者(NC组)，每组各100例。其中HUA+OP组男49例，女51例，年龄(73.27±9.51)岁；OP组男50例，女50例，年龄(72.79±9.25)岁；NC组男50例，女50例，年龄(72.69±9.72)岁；且3组女性均为绝经后女性。纳入标准：HUA符合《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》诊断标准[6]。OP符合《中国老年骨质疏松症诊疗指南(2018)》诊断标准[7]。研究对象近1年均未服用降尿酸药物、双膦酸盐、含钙药物、糖皮质激素、维生素D等影响骨代谢类药物。排除标准：排除合并影响骨代谢疾病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、自身免疫性疾病、糖尿病、急性脑血管病、心力衰竭、风湿性心肌病、血液系统疾病、严重感染。本研究通过医院伦理委员会审核批准。研究对象均签署知情同意书。

1.2研究方法 收集各组年龄、性别、体质量、身高等相关参数，计算体质量指数(body mass index，BMI)。所有研究对象在禁食12 h后抽取外周静脉血，采用德国罗氏C702全自动生化分析仪检测血尿酸(uric acid，UA)，采用德国罗氏公司Cobas E-601全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒测定25(OH)D3(批号：00573620)、N端骨钙素(N-MID)(批号：00554139)、Ⅰ型原胶原N端前肽(PINP)(批号：00546961)、β-胶原降解产物(β-CTX)(批号：00551726)等骨转换指标水平。并留取一份5 mL空腹静脉血，静止1 h后，以3000 r·min-1离心15 min(r=10 cm)后收集上层血清3 mL并保存于-80 ℃冰箱，采用酶联免疫法(ELISA)测定检测血清Omentin-1(上海酶联生物科技公司人网膜素-1试剂盒，货号：ml037672)。采用双能X线BMD测定仪(美国GE双能骨密度仪Prodigy Advance)检测研究对象的正位腰椎(L1-L4)、全髋部和股骨近端(Neck、Troch、Ward's三角)BMD。

2 结果

2.1各组一般资料比较 各组性别、年龄和BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。HUA+OP组的UA水平高于NC组和OP组，差异有统计学意义(P<0.05)。OP组和HUA+OP组的25(OH)D3水平低于NC组，且HUA+OP组25(OH)D3水平明显低于OP组，差异有统计学意义(均P<0.05)。各组年龄和BMI比较，差别无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般资料比较Tab.1 Comparison of patients' basic characteristics among three groups

2.2各组网膜素-1与骨代谢标记物比较结果 HUA+OP组和OP组的网膜素-1和N-MID均低于NC组，HUA+OP组明显低于OP组(均P<0.05)，差异有统计学意义。NC组、OP组、HUA+OP组的PINP水平排序均由低到高(均P<0.05)，差异有统计学意义。OP组和HUA+OP组的β-CTX水平均高于NC组，差异有统计学意义。见表2。

表2 3组网膜素-1与骨代谢标记物比较Tab.2 Comparison of omentin-1 and bone metabolic markers among three groups

2.33组L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髋部BMD比较结果 HUA+OP组L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髋部BMD均显著低于OP组和NC组(均P<0.05)；OP组L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髋部BMD均显著低于NC组(均P<0.05)，差异有统计学意义。见表3。

表3 3组BMD比较Tab.3 Comparison of bone mineral density among three groups

2.4Pearson相关分析血清网膜素-1水平与各项指标的相关性 分析显示NC组血清网膜素-1水平与Neck、Ward's三角和全髋部BMD、N-MID呈正相关(P<0.05)，与BMI、UA、PINP呈负相关(P<0.05)。OP组血清网膜素-1水平与25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髋部BMD、N-MID呈正相关(P<0.05)，与BMI、β-CTX、PINP呈负相关(P<0.05)。HUA+OP组血清网膜素-1水平与25(OH)D3、L1-L4、Neck、Troch、Ward's三角和全髋部BMD、N-MID呈正相关(P<0.05)，与BMI、UA、β-CTX、PINP呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 Pearson相关分析血清网膜素-1水平与各项指标的相关性(r) Tab.4 Correlation between serum omentin-1 levels and various indexes(r)

2.5Logistic回归分析HUA+OP发生的多因素 β-CTX是HUA发生OP的重要危险因素(OR=1.082，P<0.05)，而且网膜素-1和25(OH)D3是OP的保护因素(OR=0.178，0.152，P<0.05)。见表5。

表5 Logistic回归分析HUA+OP发生的多因素分析 Tab.5 Logistic regression analysis on the risk factors of HUA combined with OP

3 讨论

随着人类生活方式的转变，全球HUA和OP发病率明显上升，其累及多系统的危害性引起人们重视[6-8]。OP是一种受机体内分泌代谢、药物及营养状况等多因素影响，以低骨量和损害骨微结构为特征，使骨折风险增加，严重影响生活质量的代谢性骨病[9-10]。研究发现脂肪细胞因子可通过调节相关信号通路影响骨细胞的增殖和分化，参与骨转换[11]。目前有证据表明网膜素-1可通过抑制成骨分化和炎症反应及舒张血管等作用在成骨破骨共同培养下刺激成骨OPG的生成和分泌[12]。因此探索HUA和OP患者网膜素-1表达改变与BMD和骨代谢指标的关系有重要的临床意义。

本研究发现与OP组和NC组比较，HUA合并OP患者网膜素-1、25(OH)D3、N-MID水平均较低，PINP水平均较高，而HUA+OP患者和OP患者β-CTX水平均较NC组高，这提示网膜素-1和骨代谢密切相关，可能是HUA合并OP风险的生物标志物，这与应大文等[4]研究结果有相似之处，分析其原因可能与网膜素-1抑制成骨分化及炎性反应，使脂肪细胞对葡萄糖的摄取能力增加，改善胰岛素抵抗，参与骨转换有关[13]。李璟等[14]发现骨代谢在机体的糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗加重时可受到阻滞，导致成骨细胞功能受损，骨矿物质钙、磷等代谢失衡，骨转换率降低，最终引起OP甚至脆性骨折。

本研究进一步发现血清网膜素-1水平与BMD呈正相关，说明网膜素-1可通过改变骨矿密度与重塑骨强度起到保护BMD作用。而柴瑛[15]也发现在老年男性OP性髋部骨折患者血清网膜素-1通过多途径调节成骨、破骨细胞活性从而影响骨转换。研究发现网膜素-1可通过抑制IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子的激活，调节RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的表达，抑制破骨细胞的形成，骨吸收减少，促进骨形成，保护BMD[16-17]，这与本研究结果一致。同时Pearson相关分析发现血清网膜素-1与骨代谢指标显著相关，当网膜素-1表达水平越低，对成骨细胞保护作用越弱，最终影响骨代谢，这提示上调血清网膜素-1水平可能是防治HUA和OP的重要环节。WANG等[18]发现体内成骨细胞分泌介质RANKL与破骨细胞前体质膜上的受体(RANK)结合刺激其分化为成熟的破骨细胞(osteoc last，OC)。为了平衡该介质，成骨细胞(osteoblast，OB)合成和分泌OPG能竞争性阻碍RANK-RANKL的结合，进而减少OC的形成。有研究[5]发现网膜素-1可通过RANKL/OPG/RANK通路参与调节骨稳态，并可通过降低RANKL/OPG比值改善雌激素缺乏诱导的骨丢失。

本研究Logistic回归分析显示网膜素-1是HUA+OP患者的保护因素，表明网膜素-1与骨密度和骨代谢密切相关，是影响OP患者预后的独立危险因素，在维持骨吸收和骨生成的平衡上担当重要角色，可作为疾病评估的生物标志物，这与ZHANG等[16]研究结果一致。网膜素-1在体外可经磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路以剂量依赖性的方式诱导人OB增殖，增加OPG表达促成骨形成；并通过阻碍RANKL的表达使破骨细胞生成基因转录被抑制，从而间接减少生成破骨细胞[19-20]。而低水平网膜素-1则会导致对OB增殖的激活减少，影响成骨，使破骨增加致骨量流失。并且网膜素-1可激发Akt eNOS信号通路，来自内皮型一氧化氮合酶(eNOS)途径的NO可作为雌激素在骨中的中介物，调控骨代谢[21-22]。故建议临床在对OP患者行基础治疗的同时，可进一步提高网膜素-1水平。

综上，本研究发现HUA合并OP患者血清网膜素-1水平显著下降，且与骨密度及骨代谢指标密切相关，故血清网膜素-1涉及HUA合并OP的病理生理过程。在控制其他危险因素和常规治疗的同时对HUA合并OP患者加强网膜素-1水平的治疗和监测，对延缓其发生发展有重要意义。