蔚芳芳， 赵 琪， 杨丽萍， 王臣玉

（青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院检验科，山东 烟台 264000）

2020年发布的肿瘤流行病学调查结果显示，在女性中，乳腺癌仍是发病率最高的肿瘤，女性新增病例数居首位，死亡率仅次于肺癌[1]。据统计，约14%的浸润性乳腺癌患者癌组织中存在人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性表达，HER-2阳性往往提示预后不良，是临床判断疗效和预后评价的重要因子[2]。临床研究发现，血液中多种细胞可影响肿瘤的发生与发展，如中性粒细胞、淋巴细胞可反映乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的炎性状态[3]。本研究旨在通过分析乳腺癌组织HER-2表达与血液学参数的关系，为临床评估乳腺癌病情提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年1—12月青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院浸润性乳腺癌患者133例，均经病理学确诊。所有患者均为女性，年龄20～70岁。对所有患者的乳腺癌组织进行HER-2免疫组化和/或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测。根据HER-2检测结果，将133例患者分为HER-2阳性组（30.83%，41例）和HER-2阴性组（69.17%，92例）。本研究通过青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院医学伦理委员会审核，所有患者知情同意。

1.2 方法

采集所有患者术前晨起空腹静脉血，乙二胺四乙酸抗凝，用于检测血常规。采用日本希森美康公司XN-2000全自动血液分析仪及配套试剂检测白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞百分比、嗜碱性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、单核细胞计数、单核细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白、血细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量、平均红细胞血红蛋白浓度、红细胞体积分布宽度（red cell volume distribution width，RDW）、血小板计数、血小板比容、平均血小板体积、血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血液学参数鉴别HER-2阳性的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者组织HER-2表达与临床病理特征的关系

133例乳腺癌患者HER-2表达与淋巴结转移有关（P<0.05），与年龄、绝经状态、TNM分期、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分级无关（P>0.05）。见表1。

表1 乳腺癌患者组织HER-2表达与临床病理特征关系例

2.2 乳腺癌患者HER-2表达与血液学参数的关系

与HER-2阴性组比较，HER-2阳性组RDW明显升高（P<0.05），PDW明显降低（P<0.05）；其他血液学参数2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 HER-2阳性组与HER-2阴性组血液学参数比较

2.3 RDW和PDW鉴别腺癌患者HER-2阳性的效能

ROC曲线分析结果显示，以13.35%为最佳临界值，RDW诊断HER-2阳性乳腺癌的曲线下面积为0.61，敏感性和特异性分别为68.29%和58.70%；以49.70 fL为最佳临界值，PDW诊断HER-2阳性乳腺癌的曲线下面积为0.60，敏感性和特异性分别为46.34%和75.00%。见图1。

图1 RDW、PDW鉴别HER-2阳性的ROC曲线

2.4 乳腺癌患者RDW、PDW水平与组织HER-2表达的关系

高水平RDW（≥13.35%）与乳腺癌组织HER-2表达有关（P=0.004），低水平PDW（<49.70 fL）与组织HER-2表达有关（P=0.015）。见表3。

表3 乳腺癌患者RDW、PDW水平与组织HER-2表达关系例

3 讨论

近年来，乳腺癌发病率呈持续上升趋势，HER-2已成为抗HER-2靶向药物疗效评价的重要分子标志物[4]。但临床诊断乳腺癌和评估病情尚需发掘早期的敏感指标[5]。钼靶、B超等影像学检查是乳腺癌主要的筛查方法，金标准是病理学检查，但外周血血常规检测因操作简便、成本低等优势，在临床上有更好的普及性[6]。目前关于乳腺癌早期诊断的研究多集中在白细胞、血小板、C反应蛋白和D-二聚体等炎症指标[7]，但本研究中结果显示，白细胞计数、血小板计数以及中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等在HER-2阳性组、HER-2阴性组之间未见明显差异（P>0.05）；与HER-2阴性组相比，HER-2阳性组RDW明显升高（P<0.05），PDW明显降低（P<0.05）。

RDW可反映红细胞体积差异，在炎症性疾病、心血管疾病、感染性疾病预后评估中有重要意义，近年有研究发现其与乳腺癌病情发展、疗效监测和预后有一定关系[8]。YAO等[9]发现，乳腺癌患者术前RDW越高，生存期越短，预后越差。SERETIS等[10]发现，RDW升高与肿瘤大小、淋巴结转移、HER-2表达密切相关，可作为乳腺癌病情评估的辅助工具。本研究结果也显示，HER-2阳性乳腺癌患者RDW明显升高，高水平RDW（≥13.35%）与乳腺癌组织HER-2表达有关，但两者作用机制尚不清楚，可能是由于慢性炎症反应引起红细胞成熟障碍或无效生成，被释放入血后使外周血红细胞体积异质性增加，RDW升高。有研究发现，HER-2表达差异导致的乳腺癌患者慢性炎症反应程度不同[11]。

PDW和平均血小板体积是反映血小板体积的指标，是血小板活化标志物。PDW水平升高可能是由于血液循环中同时出现成熟血小板和不成熟血小板，且伴异常血栓形成导致的。推测可能机制是：肿瘤细胞为满足自身生长需求，分泌多种炎症因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6，促使巨核细胞成熟不均匀，导致大量不成熟血小板产生，并进入血液循环，这些不成熟血小板拥有不同大小和特性[12]。有文献报道，中高水平平均血小板体积和低水平PDW是结肠癌、肝癌患者不良预后的标志物[13-14]。TAKEUCHI等[12]发现，HER-2阳性乳腺癌患者PDW明显低于HER-2阴性乳腺癌患者，与本研究结果一致。HER-2阳性乳腺癌患者往往预后不良，因此血液学参数PDW可能是乳腺癌预后评价的重要参考指标，且在临床上易获取，有助于实现乳腺癌的早期诊断，但尚需更深入的研究来分析乳腺癌患者中不同HER-2表达与血小板活化程度的关系。

综上所述，高水平RDW和低水平PDW与乳腺癌患者HER-2表达有关，对乳腺癌的病情评估、预后评价和治疗方案的选择有重要参考价值。本研究样本量有限，后续将增加样本量进一步验证。此外，尚需探究乳腺癌组织HER-2表达与高水平RDW、低水平PDW之间潜在的生物学机制。