李雯芊 谭 虹

（1、墨尔本大学，澳大利亚 墨尔本 3000；2、广东省人民医院，广东 广州 510000）

心力衰竭是一种症状不断或间歇性恶化的进行性疾病，这种临床恶化往往导致患者反复就诊甚至需要住院治疗。既往心力衰竭研究的主要终点往往集中于住院治疗，但这只是患者病程的一小部分，而门诊与住院患者的心力衰竭恶化事件可能带有相似的负面预后意义。已有临床试验显示，2 型钠-葡萄糖转运子抑制剂（SGLT2i）能减少2 型糖尿病或慢性肾病患者因心力衰竭住院的风险，但并没有这类药物对门诊和住院患者心力衰竭事件的效果进行评估。近期发表于《Circulation》 的EMPERORPreserved 研究，报告了恩格列净在射血分数>40%的心力衰竭患者中，对门诊和住院心力衰竭恶化事件的治疗效果。

1 研究人群和研究方法

在研究中，研究者纳入了左室射血分数>40%且NT-proBNP>300 pg/mL（在伴有房颤的患者中调整为>900 pg/mL）的慢性心力衰竭患者（NYHA II、III或IV 级），并以1:1 的比例随机双盲分组，在常规治疗方案的基础上每日额外服用恩格列净10 mg 或安慰剂。随机入组后，由主诊医师自主判断调整心力衰竭或其他疾病的治疗方案，并每2-6 个月评估主要终点指标、心力衰竭相关的功能评级、利尿剂的调整、生命体征以及能反应心力衰竭病程改变或SGLT2i 效果的生物标记物。

此外，研究者前瞻性地采集了反映出心力衰竭恶化的患者死亡、全因入院、急诊、紧急照护与门诊事件等信息，根据研究者判断将住院事件分为心血管疾病或非心血管疾病，并由临床事件委员会根据预设标准以盲法裁定心力衰竭住院事件。在每次随访时，研究者向患者询问因心力衰竭恶化而调整利尿剂及随访间隔期事件，其中以需要在急诊或紧急照护使用静脉注射药物的心力衰竭恶化、需要增加每日利尿剂剂量的症状恶化以及NYHA 分级改变作为有意义变化的临床事件。

首次事件发生时间分析采用Cox 比例风险模型，以年龄、性别、地区、基线糖尿病、左室射血分数与基线eGFR 为协变量，对安慰剂组与恩格列净组的差异进行评估。事件总数分析则采用联合脆弱模型，以心血管死亡（对于心力衰竭事件等终点指标）或全因死亡（对于全因入院等终点指标）为竞争风险，并使用与首次事件发生时间分析相同的协变量，对组间差异进行评估。此外，研究者考虑基线NYHA分级后假定偏比例优势，以同一组协变量采用有序逻辑回归分析计算了恩格列净与安慰剂每次回访时对NYHA 分级的影响。

2 研究结果

研究总共纳入5988 例患者，安慰剂组2991 例，恩格列净组2997 例。恩格列净组的全因死亡或因心力衰竭住院风险较安慰剂组减少15%，全因死亡或因心血管疾病住院风险减少11%，全因死亡或住院风险减少8%。与安慰剂组比较，恩格列净组患者因心力衰竭住院和因心血管疾病住院次数更少。两组在全因住院次数上没有显著差异，但恩格列净组中需要静脉注射利尿剂的住院次数减少了33%，并且需要静脉注射血管升压药或强心药的住院次数减少了27%。此外，恩格列净可以降低因心力衰竭住院后的疾病严重程度，并减少诸多用于控制失代偿性心力衰竭的介入手段的使用频率。

图1 需要静脉注射血管升压剂或正向强心剂的全因入院总次数（初次和多次）

另一方面，恩格列净组患者因心力衰竭恶化前往急诊或紧急照护的次数更少。恩格列净在此项结局指标上的收益在随机后第18 日出现并自此维持统计学显著性。与安慰剂组比较，恩格列净组中报告上次随访后在院外增加了利尿剂剂量的患者与单次随访数更少。与此相反，恩格列净组中报告利尿剂剂量减少的患者与单次随访数更多。就整体而言，恩格列净组患者的NYHA 分级比安慰剂组更轻的比例在每次预定随访时增加20%-50%。这项差异自随机后第12 周后一直保持统计学显著性。

就生化检验和生命体征指标来说，恩格列净组在随机后第4 周出现显著的NT-proBNP 与尿酸降低，并且血细胞比容明显增加。同时，经恩格列净治疗的患者也表现出早期与持续的体重减轻（平均约>1 kg）与收缩压降低（平均约>2 mmHg）。

3 评价与展望

试验结果显示，恩格列净将心血管疾病死亡或因心力衰竭住院的风险降低了21%，主要是来自因心力衰竭住院风险的减少。将全因死亡和全因住院纳入分析后，恩格列净在死亡率和发病率上的作用仍然保持统计学显著性。然而，若将分析重点扩展至心力衰竭事件以外，恩格列净对住院的影响便会减弱：因心力衰竭住院风险（减少27%）＞因心血管疾病住院风险（减少16%）＞全因住院风险（减少7%）。本试验受试者为HFpEF 患者，其中仅46%的住院与心血管疾病相关，仅18%与心力衰竭恶化相关，且在事件分析中逐步加入受治疗影响较弱的住院患者，出现这样的效果减弱是符合预期的。恩格列净治疗预防的住院包括仅使用了口服或静脉注射利尿剂的入院，也包括需要静脉注射血管升压药或强心药的住院患者，以及需要重症监护的患者，此获益在研究早期即以出现。恩格列净对住院的影响并没有延长恩格列净组中因心力衰竭住院的天数。除住院事件外，恩格列净也对减少门诊心力衰竭恶化事件有重要影响。恩格列净组患者因心力衰竭恶化前往急诊或紧急照护的次数比安慰组更少，因心力衰竭恶化增加利尿剂剂量的随访数减少了25%，同时利尿剂剂量减少的随访数增加了17%。另外，恩格列净对降低患者NYHA 分级的收益在治疗初期便有所体现，并在整个双盲治疗期中得到维持，与临床事件结果一致，这在使用SGLT2i 的HFrEF 患者中也有相似的报告。

图2 需要CCU 或ICU 的经委员会裁定因心力衰竭入院的总次数（初次和多次）。

图3 心血管死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭恶化前往急诊或紧急照护并需要静脉注射治疗的首次事件发生时间分析

图4 随访期因心力衰竭恶化增加利尿剂剂量的门诊随访总次数

综上所述，EMPEROR-Preserved 研究显示，在射血分数保留的心力衰竭患者中，恩格列净降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要终点，这主要与心力衰竭住院风险降低29% 有关。同时研究表明，恩格列净降低了严重住院的风险，这表现在减少了需要使用正性肌力药物和血管加压药物的住院患者以及对重症监护。恩格列净还降低了门诊患者心力衰竭事件恶化的风险，包括急诊就诊、利尿剂强化和心功能分级的不利变化。EMPEROR-Preserved 研究为HFpEF 患者的治疗带来新的希望。