新型全人源LAG3单克隆抗体的体外抗肿瘤作用及其机制初探

2022-07-21张陈刘平于晓杰刘剑飞钦可为吴成林周丽君安徽医科大学海军临床学院安徽合肥230032中国人民解放军总医院第六医学中心中心实验室耳鼻咽喉头颈外科医学部全科医学科北京100048

中国肿瘤生物治疗杂志 2022年5期

张陈，刘平，于晓杰，刘剑飞，钦可为，吴成林，▲，周丽君（1.安徽医科大学海军临床学院，安徽合肥 230032；2.中国人民解放军总医院第六医学中心 a.中心实验室；b.耳鼻咽喉头颈外科医学部；c.全科医学科，北京 100048）

免疫检查点抑制剂能够阻断肿瘤微环境中肿瘤细胞与TIL相互作用中的抑制性信号，恢复TIL对肿瘤细胞的免疫监视功能，促进抗肿瘤的作用，成为抗肿瘤药物研发热点[1]。淋巴细胞活化基因3（lymphocyteactivation gene 3，LAG3）主要表达于TIL细胞表面，通过与肿瘤细胞上MHC-Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）结合，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，成为继PD-1及CTLA-4后免疫检查点抑制剂的新兴靶点[2-3]。至今已有30余种LAG3抑制剂进入临床试验阶段，在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC和胃癌等疾病中取得良好的疗效[4-8]。前期，本课题组通过噬菌体抗体库技术筛选及工程化改造获得了一株靶向LAG3的具有高亲和力、高特异性的新型全人源IgG4单克隆抗体（mAb），能够有效阻断LAG3与其配体MHC-Ⅱ的结合；在转入LAG3基因的MC38结肠癌细胞转基因小鼠模型中，该mAb单独使用及联合抗PD-1单抗均能有效抑制肿瘤生长[9]；在15例晚期实体瘤患者疗效评估中，发现该mAb的疾病控制率（disease control rate，DCR）为66.7%[10]。为探讨其抗肿瘤作用机制，本课题组尝试构建LAG3+Jurkat细胞与MHC-Ⅱ阳性表达的肿瘤细胞体外共培养模型，模拟体内肿瘤微环境中TIL和肿瘤细胞的相互作用，评价抗LAG3 mAb功能并对其机制进行初步探索，为其将来临床应用提供实验依据。