陈玮鸿

人体器官由实质和间质组成。肾实质由器官的主要结构和功能细胞组成，是可以承担器官功能的细胞组织。肾间质由间质细胞和细胞外基质，如胶原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和弹性蛋白构成，存在于器官内，分布在实质细胞之间，起着机械支撑和连接的作用，对实质细胞进行辅助从而完成器官功能。人体器官的实质和间质在本质上不一样，但两者的作用相辅相成。

肾脏是人体内重要的代谢及内分泌器官，通过排尿，肾脏起到了排泄体内代谢产物，维持水、电解质及酸碱平衡的作用。同时还分泌包括促红细胞生成素、肾素、Klotho、1，25（OH）D3等在内的许多激素及生物活性物质。肾脏结构和功能的基本单位为肾单位，包括肾小体（肾小球和肾小囊）和肾小管。除却肾单位，肾脏还包含了集合管、肾间质、肾盏、肾盂、输尿管。

肾脏纤维化是肾脏受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激后，肾脏固有细胞在致纤维化因子、细胞因子、生长因子作用下，细胞表型发生转化，正常肾单位丢失，代之以大量成纤维细胞及肌成纤维细胞的增生，细胞外基质如胶原纤维和纤粘连蛋白的产生和堆积，从而导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化，最终导致肾脏功能丧失。在高血压和糖尿病肾病中，肾脏纤维化常伴随有小血管硬化。以上所说的肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾小血管硬化即肾脏纤维化。

由各种致病原因导致肾脏固有细胞受损，并释放一系列炎性介质，出现炎性反应，细胞活性增加，即肾脏发病的初始阶段，同时也是CKD的早期阶段。随着细胞受损程度的加重，细胞开始出现硬化，功能逐渐丧失。当丧失的程度不足50%时，由于肾的代偿能力强，没有临床指标变化，血肌酐和尿素氮都没有超出正常范围，很多患者没有明显症状。但随着肾脏纤维化的不断发展，硬化细胞逐渐增多，残存有功能的肾单位越来越少，血肌酐和尿素氮逐渐升高，此时贫血、酸中毒、钙磷异常等一些肾衰竭的症状开始出现，就进入了肾衰竭期。当90%及以上的肾脏细胞都已经纤维化，残存的肾单位都进入了硬化期，这时的细胞外基质合成不依靠外因促成，而是自主生成和自我增殖，患者就会出现严重的尿毒症症状，如肺水肿、电解质紊乱、重度贫血、重度酸中毒等，这时就是终末期肾脏病，即尿毒症期。

CKD如果得不到有效控制，会导致肾脏纤维化的启动;肾脏纤维化的进程如果不能被阻断，会导致肾功能逐渐丧失，最后进入到尿毒症阶段。所以，尿毒症是肾脏纤维化扩大化的最终表现，无论是预防尿毒症还是治疗尿毒症，都必须从阻断肾脏纤维化进程开始。

肾脏纤维化有不同的分期，目前国际和国内肾病学界缺乏肾纤维化分期的共识或标准。但是众多的研究表明肾脏纤维化程度与CKD的肾小球滤过率（GFR）水平相应，因此我们可以借鉴CKD的分期来评估肾脏纤维化程度及其临床表现及预后。目前国际通用的慢性肾脏病分期标准为5期。

CKD1期 肾损伤指标（+），CFR正常或升高，CFR≥90毫升/分钟/1.73平方米，治疗以病因诊断和治疗及时使疾病获得完全缓解为目标。

CKD2期肾损伤指标（+），GFR轻度降低，60毫升/分钟/1.73平方米≤GFR≤89毫升/分钟/1.73平方米。此阶段治疗计划以估计疾病是否会进展和进展速度，延缓疾病进展为主。

CKD3期 GFR中度降低，30毫升/分钟/1.73平方米≤CFR≤59毫升/分钟/1.73平方米，其中根据GFR分为CKD3a和CKD3b期，CKD3a期为45毫升/分钟/1.73平方米≤GFR≤59毫升/分钟/1.73平方米，CKD3b期为30毫升/分钟/1.73平方米≤GFR≤44毫升/分钟/1.73平方米，此阶段治疗以评价和治疗并发症为主。

CKD4期GFR严重降低，15毫升/分钟/1.73平方米≤CFR≤29毫升/分钟/1.73平方米，此阶段治疗计划以准备肾脏替代治疗为主。

CKD5期 GFR< 15毫升/分钟/1.73平方米或透析，此阶段进入肾脏替代治疗。

CKD1期是CKD炎症反应期。肾脏细胞受到创伤、感染、炎症、免疫反应等损伤，释放一些细胞因子，如IL～1和肿瘤坏死因子（TNFa）等。这些细胞因子会吸引血液中的一系列炎症细胞向系膜区、血管区、肾间质区浸润，并释放一系列炎性介质，导致炎性反应。临床上可表现为尿检异常，如尿中有蛋白、红细胞或pH值的改变等。但由于肾小球滤过功能代偿性强，肾功能可不受影响或轻度损伤，无或有较轻的水肿、少尿、高血压等症状。此期的治疗以病因诊断和治疗，以及使疾病获得完全缓解为目标。

CKD进入2期时，肾脏固有细胞的功能已经改变，开始释放一系列肾毒性细胞因子、生长因子，如TGF-β1、ET-1、TXA2、VEGF等。这些因子会导致肾间质中的成纤维细胞增生与分化，并向肌成纤维细胞转化。在细胞因子与生长因子持续不断地刺激下，成纤维细胞呈现持续活化增殖状态，并合成细胞外基质（ECM）成分（首先合成分泌纤维粘连蛋白，形成支架结构，然后继续合成胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分）。此期的肾脏固有细胞，如肾小球系膜细胞和上皮细胞＼肾小管上皮细胞等也可转化成肌成纤维细胞，同时伴有巨噬细胞浸润/T细胞活化介导的正常肾组织凋亡。

CKD 2期从病理生理角度上讲，肾脏纤维化已比较严重，如果完善肾穿刺活检，可发现一定程度的肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小球硬化等。但是，同样因为肾脏的代谢功能非常强大，临床表现可能仅为蛋白尿、小管功能异常、血肌酐的轻度升高等。此期患者如能得到及时有效的治疗，或可打断肾脏纤维化的进展，甚至有可能逆转肾脏的纤维化。

CKD 3期及以后阶段，肾脏的固有细胞转化成肌成纤维细胞;肌成纤维细胞一旦形成就不再依赖原发病中的炎性介质以及细胞因子的刺激而发生转化，而是自主增值、自主持续分泌并合成不易降解的I、Ⅲ型胶原蛋白，从而造成细胞外基质（ECM）的合成异常加快，降解速度降低。这种合成、降解速度的失衡促使大量纤维组织生成，使细胞外基质异常积聚与沉积，导致肾小球硬化、肾小管肾间质及肾血管纤维化。伴随着纤维化程度的逐渐加重，功能肾单位数量随之减少，肾脏的功能出现进行性、不可逆性损伤，最终发展为终末期肾衰竭。临床可表现为血肌酐和尿素氮进行性升高，水肿、贫血、电解质紊乱、酸中毒、高血压等持续性加重。

CKD 3期及以后的治療只能是力求延缓肾脏功能恶化的进程。已经出现比较严重的纤维化肾脏组织是很难修复和逆转的。因此，对CKD患者要及早筛查、及早就诊、规律随诊。