陈瑞林，孙琳林，张 颖，雷小红，赵志轩

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011；3.重庆市梁平区人民医院，重庆 405200)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床常见慢性呼吸系统疾病之一，其特征是不完全可逆和进行性气流受限的慢性气道炎症性疾病。相关统计显示，在我国40岁以上人群为该病的高发人群，发病率高达9.4%[1]，且该发病率仍在不断增加，在此基础上，每年可能会出现0.5～3.5次的急性加重期[2]，若不能及时治疗可导致肺性脑病、肺心病等严重并发症，致死率极高。虽然，AECOPD的发病机制尚未明确，但炎症因子引起的气道和肺实质性的受损在AECOPD的发展过程中的起了关键作用[3]。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)属于尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)系统，能够反映炎症情况，且其水平较稳定[4]，参与感染、肾脏、肿瘤等多种疾病[5]发病过程。但ACCOPD与suPAR的相关性报道较少。本研究旨在通过检测AECOPD患者血清suPRA水平，探讨其用于AECOPD不同临床分级中的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2020年10月至2021年9月间在牡丹江医学院附属红旗医院就诊并确诊AECOPD患者93例(年龄均≥50岁)作为急性组，根据AECOPD临床分级分为Ⅰ级、Ⅱ级以及Ⅲ级，同期纳入33例于我院体检科的健康人作为健康组(年龄均≥50岁)。AECOPD的诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》的相关标准[2]。该研究在我院伦理委员会批准和患者签署知情同意书后进行。纳入标准：(1)符合AECOPD的诊断标准；(2)无精神及认知功能异常；(3)能完全配合整个试验过程。排除标准：(1)患有或合并有COPD以外的肺部疾病(如哮喘、如肺结核、肺间质纤维化等)；(2)存在或合并有自身免疫性疾病；(3)在入院前已进行口服或静点抗生素等途径行抗感染；(4)存在肿瘤或其他部位感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 详细记录所有纳入人员的姓名、性别、年龄、症状及体征、病程、临床诊断，并详细询问既往慢性疾病病史、手术史、职业及粉尘接触史及吸烟史等。

1.2.2 suPAR检测方法 收集所有急性组患者于入院当天治疗前及经系统治疗7 d后，于外周静脉用真空管采集血标本3 mL，将血标本放置于离心机，离心速度3000转/min，离心5 min，后用移液器将上清液移至EP管中，并保存于-80 ℃超低温冰箱。在健康体检当天采集健康人外周静脉血标本3 mL，具体操作及注意事项同急性组。血清suPAR采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测，试剂盒选用上海笃玛生物科技有限公司生产的人血清suPAR试剂盒，按照说明书操作，使用美国Molecular Devices公司所产的酶标仪进行吸光度测定，根据标准校正曲线计算各个样本浓度。

1.2.3 血常规、hs-CRP、PCT及动脉血气分析 血常规、hs-CRP(参考范围 0.0～5.0 mg/L)、PCT(参考范围 0.0～0.5 ng/mL)均由牡丹江医学院附属红旗医院检验科测定。患者入院当天治疗前进行桡动脉穿刺，使用沃芬医疗设备国际贸易有限公司生产的血气分析仪(GEM Premier 3000)，由同一技术人员严格按照要求采集测定，记录pH、PaO2及PaCO2。

1.2.4 慢阻肺患者自我评估测试(CAT)评分表 采用由琼斯教授[6]于2009年成功编制的CAT评分表，经学者翻译成中文版COPD患者生活质量CAT评分表，该表共包括8个问题：6项主观指标(咳嗽、咳痰、胸闷、睡眠、精力、外出信心)和2项耐受力评价指标(家庭内活动、精力)。患者根据自身的实际情况自行完成评分，每个项目按照程度由轻到重作出相应评分(0～5分)，评分总范围为0～40分。轻微影响(0～10分)，中等影响(11～20分)，严重影响(21～40分)，CAT评分越高，表示生活质量越差。

1.3 统计学处理采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料采用“均数±标准差”描述，采用单因素方差分析(ANOVA)比较各组之间差异；不服从正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)M(IQR)描述，采用Kruskal-Wallis检验及Wilcoxon符合秩检验比较各组之间差异。计数资料采用相对比描述，采用卡方检验进行比较差异。治疗前与治疗后采用重复测量方差分析比较差异性。服从正态分布的相关性分析可采用Pearson相关分析，不服从正态分布，则采用Spearman秩相关分析，以P<0.05判定为差异具有统计学意义。

2 结果

1.1 一般资料比较入选AECOPD急性组患者93例，根据AECOPD临床分级分为Ⅰ级、Ⅱ级以及Ⅲ级各31例。在Ⅰ级中，有男19例，女12例，有吸烟16例，无吸烟15例，平均年龄为(72.45±9.07)岁，体重指数(BMI)为(22.78±4.39)kg/m2；在Ⅱ级中，有男19例，女12例，有吸烟18例，无吸烟13例，平均年龄为(72.10±8.88)岁，体重指数(BMI)为(22.47±4.58)kg/m2；在Ⅲ级中，有男17例，女14例，有吸烟20例，无吸烟11例，平均年龄为(71.06±8.50)岁，体重指数(BMI)为(21.44±4.29)kg/m2。健康组33例，男17例，女16例，有吸烟14例，无吸烟19例，平均年龄为(68.18±8.40)岁，体重指数(BMI)为(23.30±4.14)kg/m2。四组受试者基线资料相比，均P>0.05，见表1。

表1 急性组与健康组的一般资料比较

1.2 不同级别治疗前的血清suPAR、hs-CRP、PCT和CAT评分的比较在不同级别中治疗前的血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT评分比较，差异具有统计学意义(均P<0.05)。其中治疗前的血清suPAR水平明显高于健康组，且随着病情加重其水平越高，各级间均具有显著差异(均P<0.05)；在急性组中，随着病情加重，hs-CRP水平逐渐升高，但只有Ⅰ级和Ⅲ级的hs-CRP水平存在显著差异(P<0.05)；在急性组中Ⅱ级和Ⅲ级的PCT水平不存在显著差异，但均显著高于Ⅰ级(均P<0.05)；在急性各级之间的CAT评分均有差异(均P<0.05)，且随病情加重评分越高，见表2。

表2 不同级别的治疗前血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT评分的比较[M(IQR)]

1.3 急性组不同级别治疗前、后血清suPAR的比较在急性期各级别中级别与时间存在交互作用(P<0.05)；级别主效应具有显著差异(P<0.05)；治疗主效应具有显著差异(P<0.05)，其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级的治疗前与治疗后的血清suPAR逐渐升高，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 急性组治疗前、后血清suPAR的比较(M(IQR))

1.4 血清suPAR与hs-CRP、PCT及CAT评分的相关性血清suPAR与hs-CRP、PCT及CAT评分呈正相关(均P<0.05)，见表4。

表4 血清suPAR与hs-CRP、PCT及CAT评分的相关性

3 讨论

AECOPD是临床常见的慢性呼吸道系统疾病，其特征为持续呼吸道症状和不可逆气流受限，并且发病率正在逐年上升。世界卫生组织(WHO)报道，预计在未来40年内COPD的患病率将上升，到2060年，每年可能会540万人死于COPD及其相关疾病[7]。在COPD疾病发展过程中AECOPD是个重要阶段，是导致患者病情恶化、呼吸功能衰竭及死亡的重要原因，因此，及时评估病情严重程度是AECOPD治疗的重点。目前，对入院患者病情严重程度的评估主要基于患者的临床症状及体征、肺功能测定及既往病情等情况进行评估，但大多数患者在入院时往往难以进行肺功能测定，本研究对AECOPD患者根据入院时的症状、体征以及血气分析情况进行临床分级，对AECOPD病情严重程度评估还是比较实用的，同时为弥补肺功能检测的缺点还需要继续进行其他探索。已经有研究发现[8-10]，COPD患者中存在纤溶酶原激活系统(尤其是uPA系统)，uPA系统可以诱导炎症和组织重塑，包括肺实质破坏和小气道纤维化，uPAR在COPD患者小气道上皮中高表达，是参与COPD患者小气道上皮-间叶细胞转化过程的调节因子，但由于取材等因素限制了其在临床上的应用。而uPAR在炎症的刺激下会脱落而形成可溶性形式的suPAR，可以在血液、尿液等其他体液中检测到，并且它是非常稳定，其血清浓度不受昼夜节律变化及食物的影响[4]，因此可以作为一个评估病情严重程度很好的指标。

本探究结果显示，急性组的血清水平较健康组明显升高，且随着严重分级上升，血清suPAR水平不断升高；急性组的血清suPAR水平与hs-CRP及PCT成正相关，急性组的Ⅲ级hs-CRP及PCT水平明显高于Ⅰ级，这表明血清suPAR在AECOPD疾病的发展过程中发挥着重要作用。胡忠等[11]研究发现在AECOPD患者中随着GOLD 分级的上升，suPAR水平会增加，炎性因子水平越高；白玉霞等[12]发现AECOPD患者的血清suPAR水平高于稳定期COPD患者，并且明显高于正常人群，都进一步证明suPAR可用于评估AECOPD的病情严重程度。既往有很多研究显示[13-14]，在AECOPD患者中发现hs-CRP及 PCT水平较正常人群明显升高，并且这两项指标目前常用于AECOPD的临床诊断、病情严重评估及指导抗生素使用，同时suPAR与hs-CRP和PCT成正相关。分析原因：可能是COPD急性加重使机体炎症反应加剧，从而使hs-CRP和PCT水平升高，而在炎症的刺激下中性粒细胞和巨噬细胞等表面的uPAR会脱落形成suPAR；同时uPAR还参与了小气道上皮-间叶细胞转化过程，加速了肺纤维化过程，从而引起血清suPAR水平上升。因此从侧面证明suPAR可能具有在AECOPD中诊断及评估病情等临床价值。

本研究结果显示，与第1天相比，治疗7 d后测得的血清suPAR水平显著降低，这说明血清suPAR有用于评价患者治疗反应的价值，Aziz Gumus等[15]和Gehan Hassan AboEl-Magd等[16]在研究suPAR治疗前与治疗后的差异中，也得到了相同的结论；更是有研究者发现[17-18]，当患者血清suPAR水平进一步升高时，再次住院率和死亡率增高，并且在鉴别不良结局方面优于CRP。因此，血清suPAR的测定有助AECOPD的随访和治疗反应的监测，有可能成为AECOPD预后的一个有价值的生物标志物。本研究结果显示，血清suPAR水平与CAT评分成正相关，且随着suPAR水平升高，评分越高，CAT评分可以反映COPD患者生活质量和病情严重程度，这与卢翠莲等[19]的研究结果一致，可以进一步说明suPAR水平在COPD病情过程中发挥重要的作用。

综上所述，我认为血清suPAR参与了AECOPD的疾病发展过程，特别是在病情严重评估及治疗反应方面有较好的临床价值，但本研究也显示了一些不足之处，如样本量少及对血清suPAR水平变化的动态观察需更加细化以及未进行长期随访等，因此血清suPAR的价值可以为AECOPD病情评估、治疗提供一定的参考价值，但仍需要进一步研究。