李羽 孙宇 范艺林 肖壮 谢凤杰 李海红

【摘要】 ICU中的疾病具有病情变化快、严重程度高、死亡率高的特点，给ICU中的疾病治愈带来很大困难，而且在临床工作中早期诊断仍是难点。肝素结合蛋白（HBP）现在常作为早期诊断感染性疾病的敏感指标，且效能优于传统指标，其作为一种颗粒蛋白，在脓毒症、泌尿道感染、中枢系统感染、胰腺炎以及病毒感染等多种危重疾病的诊断及预后判断中都发挥了重要作用，尤其是在脓毒症中，“中国脓毒症/脓毒症休克治疗指南”已将其列入诊断标准。但在其他临床疾病中的诊断价值仍存在争议，此综述就HBP的生物特性及其在危重疾病中的诊断价值进行概述。

【关键词】 肝素结合蛋白 感染 脓毒症

Research Progress on Diagnostic Value in Patients with Heparin Binding Protein in Critical Illness/LI Yu， SUN Yu， FAN Yilin， XIAO Zhuang， XIE Fengjie， LI Haihong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -173

[Abstract] Diseases in ICU are characterized by rapid changes， high severity and high mortality， which bring great difficulties to the cure of diseases in ICU， and early diagnosis is still difficult in clinical work. Heparin binding protein （HBP） is now often used as a sensitive indicator for early diagnosis of infectious diseases， and its efficacy is better than that of traditional indicators. As a granular protein， HBP plays an important role in the diagnosis and prognosis of sepsis， urinary tract infection， central system infection， pancreatitis， viral infection and other critical diseases， especially in sepsis， it has been included in the diagnostic criteria in the “Chinese Guidelines for the Treatment of Sepsis/Septic Shock”. However， the diagnostic value of HBP in other clinical diseases is still controversial， this review summarizes the biological characteristics of HBP and its diagnostic value in critical diseases.

[Key words] Heparin binding protein Infection Sepsis

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.042

肝素結合蛋白（heparin-binding protein，HBP）是一种由多核中性粒细胞分泌的颗粒蛋白，因其拥有极佳的抗菌活性，趋化特性和血管漏性，使其在细菌感染性疾病的诊断中逐渐脱颖而出，成为一种新兴感染标志物，在脓毒症、急性细菌性脑膜炎、泌尿道感染、急性胰腺炎等疾病中都体现了其超强的诊断价值，近期研究发现其在非感染性疾病的诊断中也有独特的价值。本综述将就HBP的生物特性以及在危重病中的诊断价值进行概述。

1 概述

1.1 HBP的结构特性及释放机制 HBP是一种由中性粒细胞迅速动员释放的颗粒蛋白，本质为一种丝氨酸蛋白酶同系物，成熟的HBP相对分子质量为24 000，是一种包含222个氨基酸的单链蛋白。HBP是炎症反应的重要介质，许多因素都能刺激中性粒细胞分泌HBP，如抗原、细胞因子、酶和炎症因子。HBP的释放是由钙内流依赖的脱颗粒引起的，但是不同的因素都有独特的调节HBP分泌的途径。如来源于金黄色葡萄球菌的苯酚可溶性调制素α4与中性粒细胞表面的甲酰肽受体2结合，激活PI3K信号通路，诱导HBP释放[1]，化脓性链球菌的M1蛋白通过与纤维蛋白原结合形成复合物，通过与中性粒细胞表面的β整合素结合，刺激细胞分泌HBP[2]。一直以来中性粒细胞被认为是唯一释放HBP的细胞，但Schou等[3]发现单核细胞也能够释放少量的HBP，并且在脂肪酶存在的情况下HBP的释放量会增加。

1.2 血管渗漏作用和趋化作用 HBP通过诱导内皮细胞钙离子内流以及激活蛋白激酶C和Rho激酶，重排内皮细胞骨架，使细胞收缩并形成细胞间隙，导致内皮通透性增加，促进体内微血管中大分子物质的外流，导致血管渗漏并形成组织水肿[4]。中性粒细胞也会在外渗后的组织中释放HBP，HBP有机会与其他细胞相互作用，并能诱导成纤维细胞迁移，成纤维细胞在炎症反应和伤口愈合中占据重要作用，还能诱导动脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞迁移[5]。

1.3 HBP的免疫功能和作为生物标志物的可信

性 HBP作为一种多功能的天然免疫分子，在机体防御机制中起着广泛的作用，其可以通过直接与脂多糖结合，增强白介素和肿瘤坏死因子的释放[6]，加强机体的免疫反应来面对损伤或感染，并且在中性粒细胞中的HBP是预制的，储存在靠近细胞膜的分泌囊泡中，当特定物质刺激中性粒细胞时，89%的HBP通过胞吐机制迅速外放，这种释放比其他中性粒细胞颗粒蛋白都要多[7]。

综上所述，检测HBP对于临床感染性疾病的诊断意义重大，对ICU中感染性急危重症患者诊断及判断预后也同样有临床意义。

2 HBP的临床应用

HBP的应用研究在感染性疾病中最为普遍，如脓毒症、尿路感染、胰腺炎等疾病，同时也发现在非感染性疾病中HBP也显示出了其独特的预测价值和超强的调节能力。在ICU危重患者中特别是脓毒症患者的HBP可达100 ng/mL，甚至超过1 000 ng/mL，此时患者正处于随时死亡的风险中[8]。ICU危重患者中的非脓毒症感染性疾病、肾综合征出血热、急性心肌梗死等疾病的HBP检测指标也明显升高，可达50 ng/mL，甚至>100 ng/mL[9]。因此，持续监测HBP对ICU危重患来说意义重大，特别是处于严重感染和多器官功能障碍综合征的患者。

2.1 HBP对脓毒症和感染性休克的预测和诊断作用 脓毒症是一种全身性感染炎症反应，在严重的情况下，它会导致组织灌注不足、缺氧、乳酸酸中毒和器官功能障碍。传统的“金标准”细菌培养的结果回报时间长，而像C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等虽然具有一定的敏感度和特异度，但它们却是评估预后较好的指标，所以急需一项更加敏感和特异的检验指标来预测、诊断脓毒症[10]。一项研究表明，在脓毒症出现典型临床症状前HBP已经升高[11]，故认为HBP可作为严重脓毒症早期诊断的预测指标。Linder等[12]研究发现，当将HBP的截断值设为15 ng/mL时，鉴别脓毒症与非脓毒症的敏感度和特异度分别为87.1%和95.1%，计数的曲线下面积为0.949。Zhou等[13]又报道当HBP≥28.1 ng/mL时，HBP在诊断脓毒症时的敏感度为84.9%，特异度为78.3%。但诊断脓毒症的HBP最佳截断值仍需要广大学者的继续探索，以提高HBP在臨床诊断的应用效能。一项关于脓毒症治疗疗效的Meta分析也证实了HBP对成人脓毒症的诊断具有较好的准确性，可作为成人脓毒症的辅助诊断指标[14]。在第六版《中华内科学》公布的“中国脓毒症/脓毒症休克治疗指南”已经将HBP作为诊断标准列入其中，并提出HBP是早期诊断脓毒症最具价值的指标[15]。

2.2 HBP在泌尿道感染中的应用 随着泌尿道感染患者在住院患者中比例的升高，因泌尿道感染引起的脓毒血症患者逐渐增加，有效的诊断和治疗是避免病情进展的重要途径。金力芳等[16]在一项收集了158例患者的临床试验中，试验包括89例尿路感染患者、24例疑似尿路患者、45例非尿路感染患者，另有同期50例健康体检者作为对照组，检测各组尿液HPB，与IL-6、尿常规和尿有形成分进行对比，结果显示尿路感染组尿HPB水平明显高于其他组，以32.0 ng/mL为界值尿HPB诊断尿路感染的特异度和灵敏度分别为88.6%和92.1%。尿HBP能有效区分尿路感染和疑似尿路感染患者组，尿HPB检测具有简便、快速、敏感度高、特异度高的特点，可以用作尿路感染的诊断指标。而且HBP不仅在泌尿道感染的预测方面有很好的价值，在区分上、下段尿路感染方面也有很好的价值[17]，比如在鉴别肾盂肾炎和膀胱炎时，HBP就明显优于其他标志物[18]。

2.3 HBP在中枢神经系统感染中的应用 急性细菌性脑膜炎与病毒性脑炎临床症状体征相似，临床诊断主要依靠腰椎穿刺术，脑脊液检测，但有腰椎穿刺禁忌证的患者很难确诊。Kandil等[19]研究发现脑脊液和血浆HBP在诊断急性细菌性脑膜炎和鉴别病毒性脑膜炎方面都有作用，血浆HBP浓度以45.3 ng/mL为临界值，其敏感度和特异度均为100%。Ren等[20]为评价脑脊液中的HBP在化脓性脑膜炎中的诊断价值，分析了308例化脓性脑膜炎患者的脑脊液HBP水平，结果与Kandil等[19]研究一致，同样证实HBP水平可作为化脓性脑膜炎早期诊断的指标，且当脑脊液以54.7 ng/mL作为临界值时，HBP的诊断效能最高。因此，脑脊液和血浆中的HBP水平都可作为早期诊断细菌性脑膜炎的敏感指标，帮助医生对颅内感染患者的病情及预后进行评估。

2.4 HBP在急性胰腺炎和术后感染中的应用 急性胰腺炎发病率逐渐增加，多数发病即表现为重症急性胰腺炎，需要直接在ICU内积极抢救治疗。因该病具有发病急、病情重、病死率高的特点，所以早期诊断急性胰腺炎是否继发感染，及时给予相应治疗尤其重要。研究发现入院后前24 h的HBP浓度可以有效预测急性胰腺炎的严重程度和胰腺炎的预后，HBP的浓度上升得越高，急性胰腺炎的严重程度和预后越差[21]。HBP不仅在胰腺炎早期是一个有效的测量指标，在急性胰腺炎后期合并脓毒症时同样也是一个有效的指标。它可以有效地预测和评估急性胰腺炎是否合并感染，若早期及时检测HBP并观察其动态变化，有利于早期发现、诊断与治疗，改善患者预后，降低患者死亡率[22]。

外科术后最常见的并发症就是感染，及早发现感染，特别是严重感染，并及时给予正确的抗生素治疗至关重要。传统的化验指标如WBC、PCT、CRP非常容易受到其他因素的干扰，邓道庭等[23]在一项针对前列腺电切术术后患者的观察性研究中发现，术后发生泌尿道感染的患者尿HBP明显升高，灵敏度和特异度较其他感染指标都高，并可以作为诊断泌尿道感染的指标。顿士娟等[24]在一项研究中收集了61例颅脑术后发生颅内感染的患者，发现继发颅内感染的患者的脑脊液HBP较未发生继发感染患者脑脊液的HBP明显升高，脑脊液HBP水平的变化在评估颅脑术后继发颅内感染患者的病情严重程度及预后具有临床意义，而且与脑脊液白细胞计数（WBC）等传统指标相比，脑脊液HBP水平的变化可以更好地反映病情预测预后，有利于及时评估病情，改善临床治疗效果。

2.5 HBP作为心血管疾病的新生物标志物 急性心肌梗死及其他急危重症心血管疾病具有起病急、病情危重、进展快的特点，大多数患者死于误诊和延误治疗，所以急需一种更具价值的指标来判断病情进展情况。史桂兰等[25]研究发现，急性主动脉夹层（AAD）患者HBP水平明显高于急性冠脉综合征患者，提示HBP与AAD的相关性，可作为AAD早期的筛查指标，若HBP显示为阴性，则对排除AAD具有重要意义。Linder等[12]在临床研究中发现与PCT、CRP和WBC数量相比，HBP是最好的预测循环衰竭的因子。在分子层面上，Cai等[26]将获得的HBP基因列表与心血管疾病相关基因列表进行比较，发现66个HBP基因与动脉粥样硬化有关，21个与心肌炎有关，71个与心肌梗死有关，34个与心肌缺血有关。HBP在急危重症心血管疾病中的应用需要进一步在临床中研究和证实。

2.6 HBP在甲型H1N1和COVID-19中的应

用 Kaukonen等[27]对甲型H1N1患者进行了一项研究，结果发现甲型H1N1流感患者的血浆HBP水平明显高于正常血浆，并猜测HBP浓度增加与呼吸衰竭有关。Xue等[28]针对COVID-19患者进行了一项临床研究，结果发现HBP水平的升高与COVID-19的加重呈显著相关性，分析显示在功能障碍器官的影像特征出现前5 d，HBP的水平就已经升高。Saridaki等[29]一项COVID-19患者呼吸衰竭的研究中也证明了HBP可以预测新冠肺炎患者的28 d的在预后及死亡率。

王玉婷等[30]在一项针对肺结核患者HBP的研究结果显示，肺结核组HBP水平明显高于潜伏感染组和正常对照组，且有空洞肺结核患者血清HBP水平明显高于无空洞肺结核者，且经过相应规范治疗后，患者血清中的HBP呈现下降趋势，表明HBP的水平不仅可以作为诊断肺结核的指标，还可以作为判断是否为空洞肺结核的诊断指标，并能判断其治疗效果。雷天能等[31]研究肝硬化腹水患者发现自发性细菌性腹膜炎患者各项感染性指标明显高于非感染组，HBP敏感度和特异度均高于其他感染指标。在呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征患者中研究发现患有ARDS的危重患者的血浆HBP水平比未患ARDS的患者要高得多[32]，另一项实验显示直接注射到小鼠体内的HBP可以引起类似的肺损伤症状，说明HBP与肺损伤密切相关[31]。除此之外，HBP也可以作为一种预测支气管肺泡灌洗液感染的生物标志物[32-34]。另外，HBP在其他疾病中如：婴幼儿感染性疾病、早期钩端螺旋体病、原虫感染性疾病等感染性疾病中血清HBP水平也明显升高。

综上所述，HBP在危重病中的诊断与鉴别诊断、病情判断和预后评估方面体现了其特有的价值。与CRP、WBC、PCT等这些传统的感染监测指标相比，HBP检测具有更高的敏感度和特异度，诊断效能远高于这些传统指标。对于非感染性疾病患者是否进行HBP检查以及是否将HBP水平作为判断病情轻重及预后的指标需要进一步探索。临床中发现部分严重感染患者PCT、CRP、SAA等传统感染指标异常升高，但HBP检测为阴性，也发现一些感染性疾病和非感染性疾病患者HBP升高，PCT、CRP等指标不高，对于这种情况也需进一步研究。对于不同體液标本的HBP与感染性疾病的关联性还有待广大学者进一步研究以推动HBP在临床中的广泛应用。

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（收稿日期：2022-04-06） （本文编辑：张爽）