二甲双胍对器官缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

2022-07-06于慧智胡春兰王净李小杉胡春晓

东南大学学报（医学版） 2022年3期

于慧智，胡春兰，王净，李小杉，胡春晓，

(南京医科大学附属无锡人民医院 1.麻醉科，2. 肺移植中心，江苏无锡 214023)

缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)损伤是在一定条件下恢复缺血组织和器官的血液供应后导致细胞功能代谢障碍或组织结构破坏，甚至功能完全丧失的一种现象，是多种病理改变、疾病发生及死亡的主要原因。I/R损伤发生在内皮组织、睾丸、心脏、脑、肾、肺、肝、视网膜和肠等许多组织及器官中，由一系列相互关联的机制引起，包括活性氧产生加剧、炎症反应、线粒体功能障碍、细胞死亡和自噬异常等。

二甲双胍(metformin，MET)是治疗2型糖尿病的一线药物，其降血糖作用主要是通过减少肝脏糖原异生和提高胰岛素敏感性来增加葡萄糖利用率。MET对葡萄糖代谢的主要作用是破坏线粒体呼吸链的复合物Ⅰ，抑制三磷酸腺苷(ATP)的生成，从而增加细胞的一磷酸腺苷/三磷酸腺苷(AMP/ATP)值。线粒体中这种能量状态的变化会激活能量传感器腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，该酶具有代谢蛋白、自噬相关蛋白、线粒体生物发生相关蛋白以及调节转录因子的多种下游效应[1]，MET通过直接或间接途径激活AMP通路激活AMPK[2]。近年来多项研究表明，除了降糖作用以外，MET在改善多囊卵巢综合征[3]、延缓衰老[4]、抗肿瘤[5]以及治疗I/R损伤[6]等方面都有作用，其中MET在I/R损伤中的作用被广泛研究。MET已被证明对脑、心肌、肠、肾脏和卵巢等多个器官的I/R损伤有保护作用。现就MET对器官I/R损伤保护作用的机制及临床研究进展进行综述，为后续进一步研究MET在预防和治疗I/R损伤方面提供思路。

1 MET对I/R损伤保护作用的机制

1.1 氧化应激的调节

活性氧(ROS)在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多个生化过程中发挥着重要的调控作用。MET可通过调节氧化酶和抗氧化酶发挥作用，降低ROS水平，减轻氧化应激程度，从而发挥I/R损伤的保护作用。

综上，目前研究初步显示MET能够减轻氧化应激的损害，可能具有预防和治疗I/R损伤的潜在功能。

1.2 炎症反应的调节

过度炎症反应是I/R损伤突出的特征之一，MET可通过氨基末端激酶(JNK)、含吡啶域3(NLRP3)炎性小体等通路抑制炎症反应来减轻I/R损伤程度。

1.3 线粒体功能的调节

线粒体功能障碍是I/R损伤的重要机制之一。研究显示，MET可通过改善线粒体通透性转换孔(MPTP)开放和线粒体相关蛋白的表达，保护线粒体功能，从而减轻I/R的损害。

缺血会导致线粒体电子传输链(ETC)受损，进而在早期再灌注期间增强损伤。损伤中依赖ETC的过程主要为生成的ROS[19]超过了内源性系统的清除能力，进而促使了线粒体通透性转换孔(MPTP)的开放[20]。MPTP开放是I/R损伤后线粒体功能障碍的主要原因。据报道，对糖尿病大鼠进行长期的MET预治疗后，I/R心脏显示线粒体的形态和组织得到改善[10,21]。类似的，MET可以增强ETC的复合物Ⅰ和Ⅲ的活性，抵制MPTP的开放[22]。

I/R中一些线粒体蛋白以及线粒体生物发生蛋白表达的升高已被证实[23]。MET在全脑I/R前预处理可依赖于AMPK的激活增强线粒体生物发生蛋白PGC- 1α、NRF- 1和TFAM的表达[18]。基质金属蛋白酶(MMP)变化是线粒体功能的特征。MET可增加缺氧/复氧后心肌细胞(H9c2)中的MMP，且可通过前列腺六跨膜上皮抗原4(STEAP4)信号通路调节线粒体代谢发挥保护作用[24]。

1.4 细胞凋亡的调节

缺血和再灌注激活细胞死亡的各种程序，细胞凋亡是细胞死亡的基本形式之一。单纯的缺血会引起细胞凋亡的轻度增加，且细胞凋亡多发生在灌注阶段。研究发现，MET可通过缓解细胞凋亡进而对I/R损伤发挥保护作用。

MET对细胞凋亡的有益作用表明，其有望作为一种药物用于解决I/R引起的不可逆损害。

1.5 自噬的调控

自噬是一个维持机体稳态的生物学过程。自噬可通过凋亡途径导致细胞死亡，但也可通过清除大量蛋白质和细胞器等不必要或受损的细胞成分起保护作用。据报道，MET可通过调节自噬通量和各种自噬蛋白的表达改善I/R损伤。

2 MET对I/R损伤的临床研究

临床研究以心脑I/R为主。Zhang等[37]研究显示，MET可以显著减轻急性和慢性脑I/R损伤，并且对中风诱发的氧化应激具有很强的调节作用。Horsdal等[38]在一项回溯性研究发现，服用MET的糖尿病患者中风后1年内死亡率降低，但患者再住院率没有总体变化。与其他糖尿病治疗方法相比，MET可降低中风的严重程度，并改善部分患者中风后的功能结果。但考虑到整个研究人群，MET对长期功能结果没有影响。当前，需要更多的研究来确定MET的有效性和对人类I/R损伤恢复的最有效剂量和治疗方案。