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急性肾损伤早期诊断标志物的研究进展

2022-07-06王杰林思浩丁杰朱英坚虞永江

东南大学学报(医学版) 2022年3期
关键词:肾小管尿激酶标志物

王杰,林思浩,丁杰,朱英坚,虞永江

(1.上海交通大学医学院附属新华医院 泌尿外科,上海 200092; 2.上海市第一人民医院嘉定分院/上海市嘉定区江桥医院 泌尿外科,上海 201812)

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是可由多种因素引起的具有多相病程的急性病理生理过程,可见于多种疾病,如感染性休克、造影剂肾病等;临床上以肾小球滤过率下降、代谢废物无法排泄,继而引起心脑等重要脏器功能衰竭为主要表现[1]。随着AKI的发生发展,患者死亡率也随之上升。48 h内对AKI及时干预可快速恢复患者肾功能[2]。因此,须加强对高危AKI患者的认识,并改进AKI预防和早期诊断。

1 现行AKI诊断标准

目前临床使用的AKI诊断标准是由全球肾脏疾病改善工作组在2012年制定的,其将48 h内血清肌酐水平上升至少0.3 mg·dl-1,或上升至基线的1.5倍以上(已知或推测发生在前7 d内),或尿量下降至0.5 ml·(kg·h)-1以下6 h定义为AKI[3]。

2 临床AKI诊断标志物

AKI研究领域一直致力于寻找肾脏特异性诊断标志物,理想的早期诊断标志物会在肾损伤后立即上升,便于临床获取,并能帮助医护人员找到引起AKI的病因。近来,一些新的临床检测项目得到了相当范围的推广,这些检测标志物临床变化可先于现行的诊断标准发现肾损伤的发生,但在应用人群和模糊的临床界值上存在局限性。

2.1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinas associated lipocalin,NGAL)

NGAL是一种运载蛋白,最早在中性粒细胞中被发现。Paragas等[4]的研究表明,NGAL主要产生于肾小管的升支粗段和集合管。NGAL可通过影响细菌的铁代谢发挥抑菌作用[5]。此外,NGAL还有抗凋亡并增强肾小管细胞增殖的作用[6]。AKI过程中,由于肾小管重吸收的比例下降,尿中NGAL水平会有所升高[6]。在时间窗上,在AKI发生后3 h内可检测到尿NGAL水平升高,6~12 h达到峰值,上升程度具体取决于损伤的严重程度[7]。当遭遇严重的肾损伤时,NGAL水平可持续5 d处于升高状态[8]。同时,AKI发生后患者肾损伤严重程度与尿液测得的NGAL水平以及升高持续时间呈正相关。此外,尿NGAL水平的升高还可有助于区别AKI的病因是属于肾源性还是肾前性[9]。

2.2 肾损伤分 1(kidney injury molecul 1,Ki 1)

2.3 胰岛素样生长因子结合蛋白7(insuli like growth facto binding protein 7,IGFBP7)联合金属蛋白酶组织抑制剂2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2,TIM 2)

3 实验室阶段的AKI标志物

除了以上提及的AKI标志物外,还有一部分处于实验室阶段的标志物等有待进一步的验证,虽然有的从实验动物模型上得到了良好的数据,但尚没有成熟的试剂盒提供临床使用或者没有清晰的临床界值。

3.1 分泌性白细胞肽酶抑制剂(secretory leucocyte peptidase inhibitor,SLPI)

3.2 血清反应因子(serum response factor,SRF)

在绝大多数物种的大多数细胞中,SRF在细胞骨架和收缩基因转录中起重要作用[25]。通过与辅助因子的协同作用,SRF可激活下游基因,如C- fos和Cyr61,对特定刺激做出反应[26]。值得注意的是,C- fos和Cyr61在AKI早期均有高表达[27]。SRF通过调节肌动蛋白细胞骨架维持肾脏肾小管上皮细胞形态;此外,小鼠足细胞中SRF基因敲除导致足突消失和肾功能衰竭,提示SRF对肾功能至关重要,并可能在AKI中发挥作用[28]。最近的研究[26]表明,缺血再灌注模型大鼠肾脏中SRF的mRNA和蛋白水平在6~9 h达到高峰,在12~24 h略有下降,提示SRF可能可作为AKI的一个生物标志物。

3.3 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase plasminogen activator receptor,SuPAR)

目前已知,尿激酶受体家族是机体调节炎症、免疫和凝血的交汇点,SuPAR 是膜结合的尿激酶裂解的产物[29]。最近的一项研究显示,在冠状动脉造影的患者、接受心脏手术的患者以及危重病患者等3个不同的患者队列中,SuPAR水平升高与AKI的发生有关。此外,动物实验[30]表明,SuPAR可能使肾脏对肾毒性物质所致的AKI更具有敏感性;研究[31]提示,高水平的SuPAR可能通过调节线粒体呼吸和诱导近端肾小管细胞产生活性氧,使患者肾组织更易受损。值得注意的是,已在动物实验模型[32]发现使用抗SuPAR单抗可以消除SuPAR对肾脏的损伤作用,提示SuPAR有望成为减轻肾损伤的治疗靶点。此外,新冠肺炎患者血液中SuPAR水平显著升高可预测相关AKI的发生以及有助于判断行透析的必要性,SuPAR可能参与新冠肺炎相关AKI病理生理过程[33]。与其他实验室阶段标志物一样,临床仍需要进一步明确其界值,以便临床进行相关判断。

4 结 语

AKI在临床中常见而且多发,极大地影响患者预后。早期发现AKI将有助于提高患者的预后。相对于肌酐、尿量,AKI相关生物标志物可以更早地反映肾损伤变化,但是仍需要更为广泛和持久的观察,以充分了解这些物质检测时间窗口以及如何受不同患者自身因素的影响,以期更好地服务临床工作。

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