彭佩云，王晓旭，刘 梅

(重庆医科大学附属第一医院第一分院心内科，重庆 400010)

肺动脉高压(PH)是一类由多种病因导致的慢性疾病，其特点为肺血管系统重构，导致肺血管阻力(PVR)和肺动脉压力增加，最终发展为右心衰竭，甚至死亡[1]。右心导管检查是诊断PH的标准方法，若采用该方式测得肺动脉平均压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)可定义为PH。基于PH病因不同，将其分为5种类型，其中动脉性PH(PAH)和慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)分别属于第1、4种类型[2]。

PAH和CTEPH在临床上非常多见，其发病机制也一直是探讨的热点话题。有研究表明，一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)通路刺激不足可能是PAH的重要发病机制。利奥西呱作为一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，具有双重作用机制，一方面，可不依赖于NO，直接激活sGC；另一方面，通过稳定NO-sGC的结合，增强sGC对内源性NO的敏感性；从而使cGMP水平增加，产生血管舒张、抗增殖和抗纤维化等作用[3]。2015年利奥西呱被批准用于PAH患者的治疗，使患者的生活质量及预后得到显著改善。而CTEPH被认为是可能治愈的一类PH，其发病机制是肺动脉血栓机化，肺血管重塑导致血管狭窄或闭塞。针对CTEPH患者行肺动脉内膜切除术(PEA)是最有效的治疗方法，部分患者可通过该手术达到完全治愈。但由于血栓位置难以触及，约40%的患者不适合行PEA治疗；且不能手术的CTEPH患者或行PEA后存在持续性或再发PH患者通常预后不良[4]。有研究表明，对不能手术的CTEPH患者或行PEA后存在持续性或再发PH者给予利奥西呱治疗显示出良好的疗效及安全性[5-6]。

血流动力学指标是PAH和CTEPH患者死亡的重要预测因素。此前，已有相关研究表明，利奥西呱可改善PAH和CTEPH患者的血流动力学，从而降低患者病死率，改善其预后[6-7]。但近年来，有研究结果显示，右心室功能也是PAH和CTEPH患者预后的主要决定因素[8]。过去的研究较多关注使用利奥西呱后患者的血流动力学是否得到改善，对患者右心室重构及右心室功能的关注较少。因此，本研究评价了利奥西呱对PAH和CTEPH患者右心室重构及右心室功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 将Embase、PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方医学网等数据库中检索的利奥西呱逆转肺动脉高压患者右心室重构及改善右心室功能的相关文献作为研究对象。

1.1.2纳入标准 (1)患者年龄大于或等于18岁，诊断为PAH或不能手术的CTEPH或行PEA后存在持续性或再发PH患者；(2)服用利奥西呱时间大于或等于12周，用药前后均进行了超声心动图检查。

1.1.3排除标准 (1)缺乏原始数据的文献；(2)综述、个案报道、重复发表的文献等。

1.2方法

1.2.1文献检索策略 选取Embase、PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方医学网等数据库患者文献检索，检索时间均从各数据库建库至2021年10月1日。以Riociguat AND(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension OR Pulmonary arterial hypertension OR PAH OR CTEPH) AND (Right ventricular OR RV)为英文检索词。以利奥西呱和(动脉性肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺动脉高压或PAH或CTEPH)和右心室为中文检索词。

1.2.2纳入文献质量评价 采用NOS对纳入文献进行质量评价。评价内容包括病例组与对照组选择方法，病例组与对照组的可比性，接触暴露评估方法。上限为10分，<5分为存在高偏倚风险。剔除高偏倚风险文献。

1.2.3数据提取 由2名研究人员独立进行数据提取，如遇分歧双方协商解决或与第3名研究人员讨论决定。提取的主要资料包括纳入研究患者基本情况、随访时间、超声心动图参数等。

1.3统计学处理 应用RevMan5.3软件进行数据分析，连续性变量采用均数差(MD)及95%可信区间(95%CI)表示，P<0.05表示差异有统计学意义。各纳入研究异质性检验采用Cochrane Q检验，计算I2值。若研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析；若存在统计学异质性(I2>50%，P<0.10)，采用随机效应模型进行meta分析。检验水准：α=0.05。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 共检出英文文献113篇，中文文献16篇。通过剔除重复文献，阅读题目、摘要及全文，依据纳入/排除标准最终纳入符合要求的文献5篇[9-13]，均为英文文献。

2.2纳入研究基本特征及质量评价 5篇文献共186例患者，其中前瞻性观察性研究3篇，回顾性研究2篇。观察性研究中病例组与对照组均具有可比性，且采用logistic回归明显分析对混杂因素进行了校正；1项研究未提及病例组是否具有代表性；1项研究未说明无应答者的情况。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3meta分析结果

2.3.16MWD 5篇文献中研究比较了使用利奥西呱治疗前后患者6MWD变化情况的文献4篇[9-12]。各研究间无统计学异质性(I2=13%，P=0.330 00)，选择固定效应模型进行meta分析。使用利奥西呱治疗后患者6MWD明显增加，差异有统计学意义(MD=48.42，95%CI：22.39～74.46，P=0.01)。

2.3.2血流动力学参数

2.3.2.1mPAP 5篇文献均提及利奥西呱治疗前后mPAP的变化情况[9-13]。各研究间无统计学异质性(I2=21%，P=0.280 00)，选择固定效应模型进行meta分析。利奥西呱治疗可降低患者mPAP，差异有统计学意义(MD=-1.72，95%CI：-3.03～-0.42，P=0.01)。

2.3.2.2PVR 5篇文献中研究报道了利奥西呱治疗前后PVR水平变化的文献4篇[9-10，12-13]。各研究间无统计学异质性(I2=35%，P=0.200 00)，选择固定效应模型进行meta分析。利奥西呱可明显降低患者PVR水平，差异有统计学意义(MD=-133.79，95%CI：-173.76～-93.83，P=0.01)。

2.3.2.3心指数 5篇文献中研究报道了利奥西呱对PAH及CTEPH患者心指数影响的文献3篇[9-10，13]。各研究间存在统计学异质性(I2=86%，P=0.000 9)，采用随机效应模型进行meta分析。利奥西呱可改善患者心指数，差异有统计学意义(MD=0.57，95%CI：0.06～1.08，P=0.03)。

2.3.3超声心动图参数 5篇文献中提及利奥西呱治疗前后患者超声心动图参数变化情况的文献3篇[9，11，13]。各研究间无统计学异质性(I2≤50%，P≥0.10)，选择固定效应模型进行meta分析。使用利奥西呱治疗后患者右心房面积、右心室基底直径均明显缩小，RVFAC、TAPSE均明显增加，差异均有统计学意义(MD=-3.57、-3.00、4.27、1.30，95%CI：-5.91～-1.23、-4.82～-1.18、1.17～7.38、0.32～2.27，P=0.01)。见表2。

表2 利奥西呱治疗前后患者超声心动图参数变化情况比较

3 讨 论

利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，是第1个被批准可同时用于PAH和CTEPH患者的靶向治疗药物。此前有研究表明，服用利奥西呱后PAH和CTEPH患者6MWD显著增加，PVR、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平明显降低[6-7]。目前，利奥西呱已被公认为可改善PAH和CTEPH患者肺循环血流动力学，明显延长患者生存时间，提高其生活质量。但除肺循环血流动力学参数外，右心室功能也是PAH和CTEPH患者死亡的重要预测因素。右心导管检查是评估患者右心功能的重要方式，但其为有创介入手段，且需要在专业中心进行，难以广泛开展。经胸壁超声心动图操作相对简单，费用较低，能快速无创地评价右心功能，在临床疗效观察及病情随访中均具有重要价值。有研究表明，超声心动图参数，包括右心房面积、RVFAC、TAPSE、心包积液对PH患者的预后均具有一定的预测价值[14-15]。还有研究表明，TAPSE与PVR呈负相关，故可用TAPSE评估患者右心收缩功能[16]。

本研究共纳入相关文献5篇，结果显示，利奥西呱可增加PAH和CTEPH患者6MWD，降低mPAP、PVR，提高心指数，从而改善患者肺循环血流动力学。此外，服用利奥西呱还可缩小患者右心房面积及右心室基底段横径，增加患者TAPSE及RVFAC，差异均有统计学意义(P<0.05)。

本研究存在局限性：(1)目前能检索到的相关文献偏少，可能存在发表偏倚；(2)各项研究中患者服用利奥西呱的剂量及观察/随访时间不一致；(3)纳入研究均为非随机对照试验，且样本量较小，可能导致合并结果的可靠性降低；(4)右心系统解剖形态复杂，右心房和右心室受回心血量影响较大，TAPSE及RVFAC增加对右心功能改善的意义仍有待于考证。

综上所述，对PAH和无法行PEA或术后存在持续性或再发PH的CTEPH患者给予利奥西呱治疗能增加6MWD，改善肺循环血流动力学及超声心动图参数。但由于本研究纳入文献数量较少，样本量较小，可能存在较高的偏倚风险。因此，利奥西呱对患者右心重塑及功能的影响还需要多中心、大样本随机对照研究进一步验证。