李筱荻 中国人民大学

一、乳腺癌的流行病学特点

乳腺癌是全球第一大癌症，也是全球女性患病高发癌症之一，占女性恶性肿瘤的25%。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）公布的数据显示，2020年乳腺癌已赶超肺癌成为发病率排名第一的恶性肿瘤（详见图一），其中中国女性乳腺癌发病率为59.0/10万，居全国女性恶性肿瘤发病谱首位。预计到2040年全球乳腺癌新发病例将达319万例。乳腺癌多半是女性患者，女性有雌激素受体的表达，所以女性雌激素受体阳性（HR+）占乳腺癌近70%；且30%-40%会发展成转移性乳腺癌(MBC)。目前研究已明确乳腺癌的相关危险因素：1.患有良性乳腺疾病（例如乳腺囊肿和乳腺上皮不典型增生等）和子宫内膜异位症的人群发病风险更高；2.无论绝经前后，高内源性雌激素水也会增加乳腺癌发病风险；3.初潮年龄较早会增加乳腺癌发病风险。15岁及之后初潮的女性患雌激素受体/孕激素受体阳性乳腺癌的风险低于13岁之前初潮的女性。另外，未经产和初次妊娠较晚的女性患乳腺癌的风险也会增加；4.有乳腺癌家族史或乳腺癌易感基因（BRCA）也会增加乳腺癌患病风险；5.不良生活方式，如饮酒，吸烟或肥胖人群乳腺癌患病风险也会增加，适宜的体育锻炼可降低女性乳腺癌患病风险。中国女性乳腺癌发病高峰年龄在45-54岁，比欧美国家提前近10年，40岁适宜作为乳腺癌筛查的起始年龄。乳腺X线筛查对降低40岁以上女性乳腺癌死亡率的作用已得到国内外多数学者认可。常规乳腺癌X线检查的射线剂量较低，不会危害女性健康。乳腺癌的诊疗水平逐年提高，患者的生存期得到了显著延长。5年生存率已高达90%，远超其他恶性肿瘤。但转移性或无法手术的乳腺癌仍难以治愈，患者生存期仍然有限。

图1

二、乳腺癌的治疗进展

乳腺癌作为一种复杂的异质性疾病具有互不相同的组织学类型和生物学临床特征。随着乳腺癌分子分型的治疗发展，乳腺癌治疗从局部的唯手术论向以手术治疗为主辅以放疗、化疗、内分泌、靶向和免疫治疗等多种治疗手术结合的全身综合治疗的理念转变。从临床可分为4种类型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达、三阴性乳腺癌（TNBC）；从病理可分为4种类型：1.激素受体阳性乳腺癌，约占所有乳腺癌的70%（包含Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达），除手术及非手术放化疗等传统治疗外，内分泌治疗是主要且有效的辅助治疗方式；2.HER-2阳性乳腺癌，因肿瘤细胞膜表面会有HER-2的蛋白表达，所以此类患者与激素受体阳性类患者不同，主要治疗手段如抗HER-2的靶向药物；3.三阴性乳腺癌（TNBC）,即免疫组化里激素受体HR、孕激素受体PR、人表皮因子生长受体HER-2均为阴性，占所有乳腺癌的15-20%。因其缺乏内分泌及抗HER-2的靶向治疗受体，较其他分型的乳腺癌侵袭性强、复发转移早，多以手术治疗为主，辅以化疗、放疗综合治疗，新辅助化疗是早期三阴性乳腺癌的标准治疗。近年来，随着对三阴性乳腺癌（TNBC）生物学的新认识，一些新型药物的开发和获批，包括PARP抑制剂，抗体-药物偶联物（ADC）和免疫检查点抑制剂(ICIs)正在试图改变TNBC治疗现状；4.三阳性乳腺癌，即免疫组化里激素受体HR、孕激素受体PR、人表皮因子生长受体HER-2均为阳性。此类患者因没有激素受体表达，所以没有抗激素的受体药物可以使用，治疗手段主要以内分泌治疗为主，与抗HER-2治疗联合进行。

（一）化疗

化疗是通过利用抗癌药物抑制癌细胞的生长、分裂，进而达到破坏癌细胞、控制病情恶化的治疗方法，是乳腺癌治疗的重要组成部分，可改善患者生存和预后，多项研究证实化疗可延长生存。但化疗在杀死癌细胞的同时会损害患者机体的正常组织细胞，引起一系列不良反应，如恶心呕吐、脱发、剧痛、体质量变化较大和骨髓抑制。肿瘤学家也越发重视患者的生活质量，意识到大部分接受化疗的患者容易发生耐药且不良反应较重，致力于探索新作用机制的化疗药物，以期在有效延长总生存期（OS）的同时减少药物毒性，提高患者生活质量。20世纪后期，以蒽环类为基础的化疗是乳腺癌治疗的基础，在蒽环类基础上增加紫杉类药物可显著获益。紫杉醇、蒽环类药物化疗虽获得广泛应用,但肿瘤细胞易产生耐药性,药物积累后对患者心脏产生毒性,因此应用效果有限。乳腺癌辅助和新辅助化疗不断取得新进展，后紫衫时代，分子靶向化疗药物的产生丰富了化疗的临床选择。新辅助化疗可降低临床分期，提高手术切除率，降低复发转移风险，改善患者生活质量，提高生存率。常见新辅助化疗方案有TEC化疗、FAC化疗等。新辅助化疗效果受多方面因素的影响，建议根据患者肿瘤直径、分子分型及其他生物学指标作综合判断。针对复发转移乳腺癌主要以联合化疗延长生存时间。以根治性手术为主的综合治疗方案，包括术后辅助化疗，若免疫组化显示激素受体(HR)阳性，可采用内分泌治疗药物。

（二）内分泌治疗

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗策略之一，具有不良反应少，给药方式简单和延长患者生存期等优点，主要适用于激素受体(HR)阳性的乳腺癌患者，包括早期辅助内分泌治疗和晚期解救内分泌治疗。辅助内分泌治疗是早期乳腺癌治疗的重要组成部分，强化辅助内分泌治疗则可进一步降低乳腺癌患者的复发风险，延长患者的无病生存（DFS）和总生存期（OS）。随着内分泌药物不断创新发展，目前临床用于解决乳腺癌内分泌治疗的可行方案主要分为：绝经前使用雌激素受体抑制剂(他莫昔芬),绝经后使用芳香化酶抑制剂（AI）(包括以阿那曲唑、来曲唑为代表的非甾体类AI，和以依西美坦为代表的甾体类AI)和氟维司群。20世纪70年代，他莫昔芬贯穿乳腺癌内分泌治疗整个过程，到20世纪90年代，AI替代他莫昔芬成为晚期乳腺癌内分泌治疗中的“金标准”。对于激素受体阳性/人表皮因子生长受体阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者，一线内分泌治疗药物的疗效：氟维司群优于AI，AI优于他莫昔芬。内分泌治疗在晚期乳腺癌患者的疾病控制和生活质量改善也占有重要地位。根据国际晚期乳腺癌指南推荐：当存在严重的内脏危象、疾病进展迅速急需缓解或内分泌耐药的情况时，需行化疗；除此之外，内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首选治疗方案。

耐药是内分泌治疗亟待解决的主要难点之一，随着对乳腺癌耐药机制的深入研究，更精准的靶向药物问世以克服内分泌的耐药问题。如CDK4/6抑制剂（哌柏西利，瑞博西林，玻玛西林）和mTOR抑制剂（依维莫司）。CDK4/6抑制剂可有效克服内分泌耐药，延长内分泌治疗时长，如CDK4/6抑制剂联合内分泌药物成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗策略，是强化辅助内分泌治疗的另一种可行手段。

（三）靶向治疗

HER2阳性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15-20%，早期易复发转移且通常倾向于转移至中枢神经系统，总体预后较差，HER2阳性乳腺癌已成为一个独立的分类。靶向药物与肿瘤细胞表面的HER-2受体特异性结合阻断肿瘤细胞，相较化疗更为精准，对正常细胞的损害几乎可以忽略不计，具有特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点。靶向治疗贯穿HER2阳性乳腺癌的治疗全程，包括新辅助治疗、术后辅助治疗和晚期解救治疗。无论何种治疗阶段均显现出精准治疗，即有选择性地杀伤肿瘤细胞，其不良反应比化疗更低。靶向药物解决了HER2阳性乳腺治疗的临床需求,改变了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进程。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用持续进展。目前乳腺癌靶向治疗所针对的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。过去一年FDA又陆续批准多个乳腺癌靶向新药（详见图2）。

另外，抗体药物偶联物(ADC)是抗肿瘤治疗的新兴药物，具有独特的作用机制，是极具潜力的治疗方式。2020年初恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在中国上市，是首个在国内获得批准上市的抗体偶联药物，其显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者预后。然而晚期乳腺癌目前依不可治愈，绝大多数患者会逐步对治疗产生耐药而复发。新一代ADC药物Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性，挑战T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的地位。2021年ESMO大会公布DESTINY-Breast03研究中期分析数据，截至2021年5月21日，524例患者随机入组接受DS-8201或T-DM1治疗，DS-8201组的独立评估中位PFS尚未达到（NR），而对照组T-DM1仅为6.8个月，两组间PFS具有高度显著的统计学差异（P=7.8＊10）且具有显著临床意义的改善，DS-8201较T-DM1降低疾病复发或死亡风险达72%（HR 0.2,95% CI 0.22-0.37），大幅革新了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗现状。T-DM1 是晚期乳腺癌治疗合理选择，DS-8201为抗HER-2 治疗提供新的希望。2022版《CSCO 乳腺癌诊疗指南》已将DS-8201作为曲妥珠单抗治疗失败患者的推荐治疗。今年4月，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心网站公示，DS-8201被纳入突破性治疗品种名单，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

（四）免疫治疗

通常化疗、内分泌治疗、靶向治疗只是针对肿瘤细胞，而免疫治疗是真正意义上通过增强机体的免疫系统杀死肿瘤细胞的一种方式。免疫疗法的目标是启动或恢复内源性抗肿瘤免疫，直接或间接通过与TIL 激活程序密切相关的途径，即激活被定义为“癌症-免疫循环”。基本前提是克服免疫（即抗癌刺激因子）和耐受性（抗癌抑制因子）之间的平衡阈值，即“癌症免疫设定点”，有利于免疫。三阳性乳腺癌(TNBC)作为临床上比较难治的一种亚型，具有免疫治疗的潜在靶点，目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在TNBC中不断取得重大突破，多项临床研究证实，不论是靶向程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂单药还是联合化疗治疗在TNBC免疫治疗收获了许多令人鼓舞的结果。2019年3月8日美国食品和药物管理局(FDA)基于Impassion 130研究批准阿特珠单抗联合化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，阿特珠单抗也是首个证明免疫治疗联合化疗为转移性三阴乳腺癌（mTNBC）带来临床获益。2021年ESMO大会公布KEYNOTE-522（安慰剂对照组，帕博利珠单抗/pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC的疗效的Ⅲ期临床研究）研究结果显示，无论在PD-L1+/-还是在总体人群，新辅助K药（帕博利珠单抗）+化疗治疗组的所有亚组患者无事件生存（EFS）显著改善。

图2

三、结语

随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，乳腺癌的治疗模式也从单一的新辅助化疗转变为基于不同分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等多种治疗方案。乳腺癌重磅药物的不断推新也丰富临床选择。根据患者病情评估病理缓解程度，进行危险度分层，制定个性化、精准化的治疗方案，在辅助治疗中实现个体化治疗，期待未来越来越多的临床研究数据为临床指南提供证据支持，实现乳腺癌个体精准化治疗，改善患者生命质量，延长生存期。