曹佩文 李欣 汪荦荦 朱明跃

摘  要：目的  观察重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS）联合综合认知康复训练治疗卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）患者的临床疗效。方法  选取2018年1月～2021年12月在江苏省省级机关医院、南京医科大学第二附属医院康复科住院治疗的PSCI患者60例，按照随机数表法分为治疗组和对照组，两组各30例患者，治疗过程中两组因个人原因各脱落1例，实际完成治疗58例患者，两组均为29例患者，对照组给予口服多奈派齐片，睡前口服10 mg，治疗组在对照组基础上增加rTMS和综合认知康复训练治疗，治疗1 d/次，7次/周，连续治疗3周。治疗前后比较简明精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知测试（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）评分、ω-3多不饱和脂肪酸（omega-3polyunsaturated fatty acid，ω-3PUFA）水平。结果  治疗后治疗组患者MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组患者的MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组的MBI评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组患者的ω-3PUFA水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  rTMS联合综合认知康复训练可以更快并有效改善PSCI患者的认知功能，提高日常生活能力，值得临床进一步应用。

关键词：卒中后认知障碍;重复经颅磁刺激;综合认知康复训练;简明精神状态量表;蒙特利尔认知测试;改良 Barthel 指数

中图分类号：R49 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2022）-12-00-03

随着社会的老龄化进程及饮食、酗酒吸烟等生活习惯的变化，脑卒中发病率较前升高，截止2017年数据显示，我国卒中的患病率为1114.8/10万，年发病率为246.8/10万[1]。脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常见的并发症之一，有研究表明我国有64%的脑卒中患者存在不同程度的认知功能障碍，约1/3患者将会发展为痴呆[2]。PSCI患者主要表现为空间认知、时间认知、记忆力、计算力、听理解、执行力等功能障碍，PSCI不仅增加患者康复治疗难度，提高了家庭、社会医疗成本，甚至可能增加病死率[3]。相较于肢体偏瘫、感觉障碍、失语、吞咽功能障碍，认知障碍并没有得到医生、家属足够重视，目前指南推荐胆碱酯酶抑制剂、天冬氨酸拮抗剂等药物为首选用药[4]。但以上药物的起效时间均较长，部分患者的服药依从性较差，甚至患者不能满意其疗效[5]。另寻找尽快改善认知功能的治疗方法对于PSCI患者尤为重要。本文研究人员尝试采用rTMS联合综合认知康复训练方法治疗PSCI，取得较好的疗效，现报告如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2018年1月～2021年12月在江苏省省级机关医院、南京医科大学第二附属医院康复科住院治疗的PSCI患者60例。采用随机数表法将所有患者分为治疗组和对照组，两组均为30例患者，治疗过程中两组各有1例因患者个人原因脱落，最后完成治疗共58例患者，治疗组和对照组均为29例患者。治疗组患者男性15例、女性14例，年龄44～83岁，病程0.4～2.5个月;对照组患者男性14例、女性15例，年龄50～82岁，病程0.7～3个月，两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。所有患者或授权家属均知晓本研究内容并签知情同意书，本研究通过江苏省省级机关医院、南京医科大学第二附属医院医学伦理委员会审查并同意。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者符合2017版《卒中后认知障碍管理专家共识》中卒中后认知障碍诊断标准[4];②能配合治疗的患者。

排除标准：①卒中前有认知障碍患者;②合并阿尔茨海默病患者;③合并严重卒中后睡眠障碍、抑郁、焦虑等精神疾病患者;④听理解障碍、失语患者;⑤体内有金属、起搏器植入患者;⑥有癫痫病史患者。

1.3  治疗方法

根据2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》推荐[4]，对照组给予口服多奈派齐片[生產企业：卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978]，睡前口服10 mg，持续治疗3周。治疗组在对照组基础上给予rTMS联合综合认知康复训练治疗，所有治疗均由接受过培训的治疗师完成，经考核能保证治疗师完成治疗质量的有效性和同质性。rTMS采用南京伟思医疗科技有限公司生产的经颅磁刺激治疗仪，采用“8”字形线圈作为阈值采集和治疗线圈，首先将“8”字形线圈与患者颅骨头皮相切放置，“8”字中点对准左侧大脑前额叶背外侧皮质区，检测患者静息运动阈值。治疗时将“8”字线圈平行于头皮摆放，给予聚焦式刺激，具体rTMS参数为80%静息运动阈值的输出强度，刺激频率为5 Hz，一共750脉冲磁刺激，每个序列有15个脉冲，共50个序列，每个序列持续时间为3 s，序列间隔时间为20 s，总共治疗时间为18 min50 s。综合认知康复训练治疗：①时间、空间定向训练，每天在早、中、晚期间告知患者所处的地点和位置，逐渐引导患者认知周围环境后，尝试让患者描述近期所看所想。②知觉认知训练，引导患者识别认知功能训练的特定图片内容，包括颜色、情节、名称等内容。③计算训练，每天在不特定时间给予患者计算训练，由易到难，并引导患者提问医护人员提出计算问题，并评价回答是否正确。④记忆训练，每天向患者展示不同时期的物品或图片或歌曲等，引导患者记忆训练，并回答相关问题，鼓励患者对旧物情感表达。另外每天提问过去一周发生的事情，特别是昨天的事宜，提高其短期记忆能力。⑤由接受过专业培训的康复治疗师给予患者对症的手功能、作业训练，提高患者操作能力。以上治疗方案治疗1 d/次，7次/周，持续治疗3周。

1.4  观察指标

1.4.1  简明精神状态量表（MMSE）

MMSE 量表是应用广泛评价认知障碍的量表之一，简便易行，量表包含定向力、记忆力、注意力及语言力、回忆力等方面，每项回答正确计1分，最高分为30分，得分越低表明认知障碍越明显，评价与教育程度有关，文盲≤17分、 小学文化≤20分、中学以上文化≤24分均认为有认知障碍，该量表有较好信度和效度[6]。

1.4.2  蒙特利尔认知测试（MoCA）

采用MoCA基础版的中文版[7]，由MoCA最初版优化发展而来，可用于文化程度较低的患者，满分30分，评价与教育程度有关，文盲及小学<19分，中学文化<22分，大学及以上文化程度<24分均认为有认知障碍，该量表有较强的信度和效度[8]。

1.4.3  改良 Barthel 指数（MBI）

MBI评估患者日常生活能力，敏感性、特异性均较好，是广泛使用的一种评价生活活动能力的量表，可以较好地反映日常生活功能能力及改善情况，MBI包括穿衣、进食、行走、如厕、爬楼梯等10项指标，满分为 100 分，得分越高表示患者自理能力越强，依赖性越小。

1.4.4  ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）

ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）是脑组织中含量丰富的脂肪酸，主要脑组织神经细胞膜组成部分，对神经因子的分泌有积极的作用，对大脑具有保护作用，因其有改善认知的作用，血液ω-3PUFA水平可被评价认知功能的指标[9]。本研究选择的是ω-3-二十二碳五稀酸水平，正常参考值：0.74～3.11 μmol/L。空腹抽取静脉血5 mL，采用高效气相色谱毛细管层析法计算出血清ω-3-二十二碳五稀酸水平。

1.5  统计学分析

数据分析采用SPSS 25.0统计软件，计量资料以均值±标准差（x±s）表示;连续性变量符合正态分布，两组之间分析采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，不符合正态分布采用非参数独立样本、配对样本秩和检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者治疗前后MMSE评分比较

经过3周的治疗，对照组、治疗组患者MMSE评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后对照组患者MMSE评分低于治疗组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2  两组患者治疗前后MoCA评分比较

经过3周的治疗，两组患者MoCA评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组患者MoCA评分高于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3  两组患者治疗前后MBI评分比较

经过3周的治疗，对照组、治疗组患者MBI评分高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后对照组患者MBI评分低于治疗组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4  两组患者治疗前后ω-3PUFA水平比较

经过3周的治疗，对照组患者ω-3PUFA水平较治疗前有所上升，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组患者ω-3PUFA水平高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组患者ω-3PUFA水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3  讨论

PSCI是脑卒中后常见并发症之一，极大地阻碍卒中患者的康复治疗及日常生活功能恢复，目前对于PSCI发病机制仍不十分清楚，Mogi等[10]研究发现PSCI患者有脑淀粉样血管病，提出PSCI发病机制类似于阿尔茨海默病发病机制。基础研究发现丝切蛋白通过磷酸化形成丝切蛋白棒状结构，促进神经元产生β淀粉样蛋白[11]。另外有研究表明PSCI患者与脑卒中后非认知障碍患者皮质网络中功能连接的数量存在差异，神经网络功能连接数量低于非认知障碍患者，提示与脑神经网络连接减少有关[12]。

目前治疗PSCI，推荐使用的仍是胆碱酯酶抑制剂和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂两大类药物，因药价较贵、长期服用、疗效慢等因素，广泛使用仍存在较大困难[13]。寻找一种有效、廉价、依从性高的治疗方法对于PSCI患者具有重要意义。美国心脏协会联合卒中协会（AHA/ASA）在2016年联合发布的《成人卒中康复指南》中明确PSCI患者接受认知障礙训练为I级推荐，A级证据，明确认知功能训练是PSCI患者药物以外有效的治疗方法。在常规治疗中穿插认知障碍训练，有助于卒中后患者认知功能的改善，近期卒中认知障碍训练越来越受到重视[14]。本研究治疗过程中，未发现患者存在明显抗拒情绪，家属配合度高，有效地补充了日常认知康复治疗时间，提高了患者认知能力。

本研究显示，治疗组患者MMSE、MoCA评分提高更显著（P<0.05），提示rTMS联合综合认知康复训练治疗较单纯口服改善认知药物可更快地提高认知水平。治疗组患者MBI评分提高更显著（P<0.05），提示rTMS联合综合认知康复训练治疗较单纯口服改善认知药物可更快地提高患者MBI评分，MBI评分提高考虑与认知改善后相应的听理解、执行能力改善有关。有研究显示PSCI患者随着认知功能的降低，患者日常生活功能减弱，社交能力降低[15]。所以本次研究人员选择MBI作为评价指标，也能从侧面体现认知障碍的改善情况。

动物实验早就发现ω-3PUFA可明显提高小鼠神经突触可塑性以及学习记忆的能力，并可增加海马的脑源性神经营养因子、突触蛋白-1、GAP-43突触融合蛋白及NR2B的表达[16]。临床研究认为ω-3PUFA与认知功能呈正相关[17]。本研究治疗组患者经过3周治疗后ω-3PUFA水平较治疗前有明显增多（P<0.05），对照组患者ω-3PUFA较治疗前无明显差异，治疗后治疗组患者ω-3PUFA水平明显高于对照组患者（P<0.05），提示rTMS联合综合认知康复训练可以提高ω-3PUFA水平，可能是认知功能改善的因素。

本研究有欠缺之处：①样本量较小，存在误差可能;②未将患者住院时间、住院花费等社会实际关注方面纳入评价;③治疗后缺少跟踪随访;④未进一步探索ω-3PUFA水平提高的原因。以上不足是以后工作需要积极改善的方面。

综上所述，rTMS综合认知康复训练可以较快且有效提高PSCI患者的认知功能，提高日常生活能力，值得临床进一步应用。

参考文献

[1]Wang W，Jiang B，Sun H，et al.Prevalence，incidence，and mortality of stroke in China：results from a nationwide population-based survey of 480687 adults[J].Circulation，2017，135（8）：759-771.

[2]Vladimir H， Costantino I， Ron C.P， et al.美国国立神经疾病和卒中研究所-加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准[J].国际脑血管病杂志，2007，15（1）：4-24.

[3]王俊.中国卒中后认知障碍防治研究专家共识[J].中国卒中杂志，2020，15（2）：158-166.

[4]中国卒中学会，卒中后认知障碍管理专家委员会.卒中后认知障碍管理专家共识[J].中国卒中杂志，2017，12（6）：519-531.

[5]Mijajlović M D， Pavlović A， Brainin M，et al.Post-stroke dementia-a comprehensive review[J].BMC Med，2017，15（1）：11.

[6]Su K Q， Liu S T，Li J Y，et al.Effects of different acupuncture treatment methods on post-stroke cognitive impairment： study protocol for a multicenter randomized controlled trial[J].Trials，2021，22（1）：33-37.

[7]郭起浩，洪震.神经心理评估（第二版）[M].上海：上海科技技术出版社，2016：72-79.

[8]粟珺，陈婷，陈李芳，等.MoCA-B和MMSE对首发急性脑卒中患者认知功能障碍筛查作用的比较[J].中国神经精神疾病杂志，2019， 45（2）：72-75.

[9]李程，张坚.n-3多不饱和脂肪酸对老年人认知障碍影响的研究进展[J].中国慢性病预防与控制，2019，27（12）：943-947.

[10]Mogi M，Horiuchi M.Clinical Interaction between Brain and Kidney in small vessel disease[J].Cardiol Res Pract，2011，2011：306189.

[11]Liu T，Woo J A，Yan Y，et al.Dual role of cofilin in APP trafficking and amyloid-beta clearance[J].FASEB J，2019，33（12）：14234-14247.

[12]Ding X，Li C Y，Wang Q S， et al.Patterns in default-mode network connectivity fordetermining outcomes in cognitive function in acute stroke patients[J].Neuroscience，2014，277（10）：637-46.

[13]張通，赵军.中国脑卒中早期康复治疗指南[J].中华神经科杂志，2017，50（6）：405-412.

[14]陆银，顾则娟，周元，等.脑卒中认知障碍患者管理的最佳证据总结[J].护士进修杂志，2021，36（3）：240-246.

[15]陈建伟，韩立海，张红梅，等.脑卒中后认知障碍患者早期认知康复护理的效果[J].中华现代护理杂志，2012，18（18）：3614-3617.

[16]Chytrova G，Ying Z，Gomez-Pinilla F.Exercise contributes to the effects of  DHA dietary supplemen-tation by acting on membrane-related synaptic systems[J].Brain Res，2010，1341：32-40.

[17]宋爽，王慧，贾珊珊，等.血清脂肪酸谱与老年认知功能障碍的相关性研究[J].中华预防医学杂志，2018，52（6）：636-641.

作者简介：曹佩文（1990.2-），女，汉族，籍贯：江苏省徐州市，本科，住院医师，研究方向：卒中后并发症的康复治疗。

通讯作者：朱明跃，E-mail：zhumingyue1984@126.com。