邸亚男?王志勇?董林?尚巍?汪峰

摘  要：目的  观察2型糖尿病（T2DM）患者、首次确诊为T2DM且未治疗患者及健康对照者的清晨空腹血清皮质醇水平，并分析其与糖代谢指标和胰岛β细胞功能的关系。方法  选择2019年9月～2020年9月于蚌埠医学院附属泰兴市人民医院内分泌科就诊的T2DM患者59例作为T2DM组，首次确诊T2DM且未治疗组患者26例，从蚌埠医学院附属泰兴市人民医院体检人群中选择年龄和性别等方面相匹配的表面健康成人34例作为健康对照组。所有受试对象均在清晨空腹条件下，采集静脉血5 mL，分别进行糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、胰岛素（FINS）、C-肽、皮质醇的检测，并以稳态模型公式计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-β）。所有数据采用MedCalc 15.2.2统计学软件进行处理。结果  ANOVA分析发现，各组清晨血清皮质醇水平差异有统计学意义（P<0.05）;Student-Newman-Keuls檢验进行组间两两比较显示，首次确诊T2DM且未治疗组清晨血清皮质醇水平较T2DM组和健康对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）;Mann-Whitney 检验显示，HbA1c<7.0%组清晨血清皮质醇水平显著低于HbA1c>7.0%组，差异有统计学意义（P<0.05）;在T2DM患者中，Spearman相关性分析显示，清晨血清皮质醇水平与FPG和HbA1c呈正相关，与HOMA-β呈负相关，但未发现其与年龄、FINS、C-肽和HOMA-IR等指标间有相关性。结论  清晨血清皮质醇与T2DM患者的多种糖代谢指标包括空腹血糖、HbA1c和胰岛β细胞功能存在相关性，且在血糖水平控制较差的T2DM患者和首次确诊为T2DM且未治疗患者中，具有较高的皮质醇水平。

关键词：2型糖尿病;皮质醇;胰岛素抵抗指数;胰岛β细胞功能;相关性

中图分类号：R193文献标识码：A文章编号：1009-8011（2022）-12-000-05

the Association of Morning Serum Cortisol with Glucose Metabolism and Islet β-cell Function in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

DI Yan-an1，2 WANG Zhi-yong3 DONG Lin4 SHANG Wei1 WANG Feng3*

（1.Clinical Laboratory of Peking University Third Hospital， Beijing， 100091， China; 2. Clinical Laboratory of Beifang  Section of Peking University Third Hospital， Beijing， 100089， China; 3.Clinical Laboratory of Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu Taizhou， 225400， China; 4.Endocrinology Department

of Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu Taizhou， 225400， China）

Abstract： Objective  To observe the morning serum cortisol levels in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， patients with first-diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus （T2DM） and healthy controls， and to analyze the relationship between serum cortisol and glucose metabolism and islet β-cell function. Methods  59 patients with T2DM were selected and 26 patients were diagnosed as T2DM for the first time and did not treated in Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College from September 2019 to September 2020， and 34 healthy adults matched in age and sex were selected as the control group. In the morning， fasting venous blood samples were collected to detect glycosylated hemoglobin （HbA1c）， blood glucose （FPG）， insulin （FINS）， C-peptide and cortisol， and insulin resistance index （HOMA-IR） and islet β-cell function （HOMA- β） were calculated by steady-state model formula. All data were processed by statistical software MedCalc 15.2.2. Results  ANOVA analysis showed that there was significant difference in morning serum cortisol levels among groups（P<0.05）; Student-Newman-Keuls test showed that morning serum cortisol levels in first-diagnosed and untreated T2DM group were significantly higher than those in T2DM group and healthy control group （P<0.05）; Mann-Whitney test showed that morning serum cortisol level in HbA1c<7.0% group was significantly lower than that in HbA1c>7.0%  group （P< 0.05）. In patients with T2DM， Spearman correlation analysis showed that serum cortisol level in the morning was positively correlated with FPG and HbA1c， and negatively correlated with HOMA- β， but no correlation was found between serum cortisol level and age， FINS， C-peptide and HOMA-IR. Conclusion  There is a correlation between early morning serum cortisol and many glucose metabolic indexes in patients with T2DM， including fasting blood glucose， HbA1c and islet β-cell function， and there is a higher level of cortisol in patients with poorly controlled T2DM and first-diagnosed and untreated T2DM.01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646

Keywords： type 2 diabetes mellitus; cortisol ; resistance index; β-cell function of islet;association

随着人们饮食结构和生活方式的改变，我国糖尿病（diabetes mellitus，DM）呈现出较高的发病趋势，发病率为5.4%～22.1%[1]。其中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者约占各型糖尿病总人数的90%～95%[2]。另外，该病在发生发展过程中常呈隐匿性，有7～12年的潜伏期，以致不少患者在诊断DM时已存在并发症，因此，早期诊断进而及时干预治疗非常重要[3]。目前临床诊断DM基本上都是基于各种糖代谢指标，而糖代谢指标异常时，往往已经存在胰岛素抵抗和/或胰岛β细胞损伤，不能做到早期诊断[4]。皮质醇是由肾上腺皮质分泌的一种糖皮质激素，其与T2DM胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损有关，且由于其对内脏肥胖症的促进作用以及对胰岛素信号的直接和间接干扰，推测其可能在T2DM的发病机制中起着病因作用[5]。有研究证明，皮质醇水平的改变发生在胰岛素抵抗和T2DM发生之前[6]。但也有研究表明DM与每日皮质醇曲线特征变化无关[7]。由于研究人群及研究变量的差异等因素，目前血清皮质醇与DM间的具体关系尚未定论。因此，本研究拟检测表面健康对照者、首次确诊为T2DM且未治疗患者及T2DM患者清晨血清皮质醇水平，并分析其与糖代谢指标及胰岛素抵抗的相关性，初步探索其在T2DM早期诊断及治疗监测中的临床应用价值。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2019年9月～2020年9月于蚌埠医学院附属泰兴市人民医院内分泌科就诊的T2DM患者59例作为T2DM组，首次确诊T2DM且未治疗组患者26例，从蚌埠医学院附属泰兴市人民医院体检人群中选择年龄和性别等方面相匹配的表面健康成人34例作为健康对照组。其中，T2DM组男36例，女23例;年龄中位数和四分位数为51（43，54）岁。首次确诊为T2DM且未治疗组男14例，女12例;年龄中位数和四分位数为49（37，56）岁。健康对照组男21例，女13例;年龄中位数和四分位数为47（37，54）岁。T2DM组、首次确诊T2DM且未治疗组和健康对照组间在性别和年龄组成方面差异无统计学意义（P>0.05），可进行对比。本研究已通过蚌埠医学院附属泰兴市人民医院医学伦理委员会批准，所用血清标本为临床实验室检测剩余标本，所有研究对象均签订知情同意书。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：所有T2DM患者的诊断均符合中国T2DM防治指南（2020版）公布的相关诊断标准[8]，即典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降）加上随机静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L;或加上空腹静脉血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖负荷后2 h静脉血浆葡萄糖≥

11.1 mmol/L;无典型糖尿病症状者，需改日复查确认（空腹状态是指至少8 h没有进食热量;随机血糖是指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）。其中，首次确诊为T2DM且未治疗组要求患者未经任何药物治疗。

排除标准：心、肝、肺、肾功能异常者、任何严重器官损伤者、怀孕者、接受激素治疗患者;其他内分泌疾病患者如甲状腺疾病、垂体疾病、肾上腺疾病等均不能入选本研究。

1.3  方法

1.3.1  标本采集

收集所有研究对象清晨空腹抗凝静脉血5 mL，离心10 min分离血清，取适量于-80℃保存备用。

1.3.2  检测方法

空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）检测：仪器为BECKMAN COULTER  AU5800;试剂为宁波瑞源生物科技有限公司生产，质控品为Bio-Red Laboratories，inc生产。糖化血红蛋白检测：仪器为Tosoh Automated Glycohemoglobin Analyzer HLC-723GB，试剂和质控品均为配套产品。血清胰岛素、C肽及皮质醇检测：仪器为Roche cobase 602，试剂为罗氏配套试剂，质控品为上海华臣生物试剂有限公司生产。所有检测在检测前均保证质控在控。胰岛素抵抗水平应用HOMA-IR评估，公式如下：HOMA-IR=空腹血糖水平（FPG）×空腹胰岛素水平（FINS）/22.5;胰岛β细胞功能应用HOMA-β评估，公式如下：HOMA-β=（20×FINS）/（FPG -3.5）%。

1.4  观察指标

进行糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、胰岛素（FINS）、C-肽、皮质醇的检测，并以稳态模型公式计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-β）。

1.5  统计学分析

数据分析采用MedCalc 15.2.2软件完成。本研究中包含有正态分布和非正态分布数据，由于正态分布的中位数和均数基本一致，所以为了保持数据一致性，本文中非正态分布计量资料统一采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示。非参数检验作为一种应用较为广泛的数据分析方法，在分析非正态和正态分布数据时均可使用，本文中统计方法主要采用非参数检验：两组间计量资料的比较采用Mann-Whitney 检验，多组计量资料间的比较采用Kruskal-Wallis檢验，进一步的组间比较采用Post-hoc analysis检验，相关性分析采用Spearman进行。P<0.05为差异具有统计学意义。

2  结果01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646

2.1  研究对象基本资料

Kruskal-Wallis检验显示，T2DM组、首次确诊T2DM且未治疗组和健康对照组的FPG水平差异有统计学意义（P<0.05）;T2DM组、首次确诊T2DM且未治疗组和健康对照组的HbA1c水平差异有统计学意义（P<0.05）;首次确诊T2DM且未治疗组FINS低于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;首次确诊T2DM且未治疗组的FPG和HbA1c水平高于T2DM组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  T2DM组、首次确诊T2DM且未治疗组和健康对照组的清晨血清皮质醇水平比较

Kruskal-Wallis分析发现，各组清晨血清皮质醇水平差异有统计学意义（P=0.004）;Post-hoc analysis检验进行组间两两比较显示，首次确诊T2DM且未治疗组清晨血清皮质醇水平较T2DM组和健康对照组高，其中位数和四分位数水平分别为439.55（265.70，553.50）nmol/L、288.60（212.47，454.50）及334.55（277.20，370.80）nmol/L，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。

2.3  不同血糖控制情况的清晨血清皮质水平比较

根据HbA1c水平将T2DM组患者分为HbA1c<7.0%组和HbA1c>7.0%组，Mann-Whitney 检验显示，HbA1c<7.0%组清晨血清皮质醇水平显著低于HbA1c>7.0%组，中位数和四分位数水平分别为233.40（200.65，403.25）nmol/L和356.80（258.90，497.75）nmol/L，差异具有统计学意义（P<0.05）。见图2。

2.4  清晨血清皮質醇水平与T2DM指标的相关性分析

在T2DM患者中，Spearmans相关性分析显示，清晨血清皮质醇水平与FPG和HbA1c呈正相关，与HOMA-β呈负相关，但未发现其与年龄、FINS、C-肽和HOMA-IR等指标间有相关性。见表2。

3  讨论

皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus- pituitary- adrenal，HPA）中一种重要的激素，其分泌具有昼夜节律，一般清晨分泌达到高峰。其可通过多种机制升高血糖，如促进糖原分解、刺激糖异生;作用于胰岛β细胞，抑制胰岛素分泌等[9]。因此其与血糖控制有密切关系[10]。T2DM患者存在有慢性高血糖、睡眠障碍及情绪障碍等临床表现，通过影响HPA 轴功能，进而导致皮质醇分泌的昼夜节律紊乱及其活性亢进[11-13]。目前已有多种证据表明T2DM患者存在由于HPA轴功能紊乱而导致的皮质醇分泌增多[14]。一项针对非裔美国T2DM患者的研究表明，头发中皮质醇升高与HbA1c升高有关[15];一项针对美国白人T2DM患者的横断面研究表明，清晨血浆皮质醇升高与胰岛素抵抗程度和胰岛β细胞功能降低有关[16]。但是，皮质醇水平和分泌模式具有一定的种族差异，且国内关于皮质醇和T2DM相关性研究较少[17]。

本研究结果显示，清晨空腹血清皮质醇在首次确诊为T2DM且未治疗患者中的浓度最高，其次为健康对照组，T2DM组血清皮质醇浓度反而比较低。这种差异可能是由于首次确诊为T2DM且未治疗患者未采取任何血糖控制的措施而导致的。HbA1c是反映血糖控制水平的一项重要指标。为了进一步分析血清皮质醇浓度是否与血糖控制水平有关，我们根据HbA1c水平将T2DM患者分为了血糖控制水平较好（HbA1c<7.0%）和较差（>7.0%）两组，结果显示，血糖控制水平较好者清晨血清皮质醇水平显著低于血糖控制较差者，提示清晨血清皮质醇水平可能可以作为一项血糖控制水平的评估指标。另外，本研究发现，清晨血清皮质醇水平与空腹血糖和HbA1c呈正相关，这与之前的研究结果一致[18]。同时，我们发现清晨血清皮质醇水平与胰岛β细胞功能呈负相关，并未观察到其与胰岛素、C-肽及胰岛素抵抗间的相关性。这提示清晨血清皮质醇水平有可能成为一项评估胰岛β细胞功能的指标。

本研究也存在一定的局限性。基于横断面研究的性质，该研究不能确定T2DM和皮质醇间的因果关系。另外，由于24 h尿皮质醇曲线或完整的全天皮质醇曲线收集标本较难，本研究仅收集了一个时间点血清皮质醇的浓度。但是清晨血清皮质醇也有一定的优势，其可以与其他常规空腹检测标本一次采集，与全天多次测量的皮质醇相比，更具临床使用价值。况且有研究证明，血清皮质醇与唾液皮质醇在Addison病和库欣综合征诊断方面具有较好的相关性[19]。

综上所述，我们的研究证实了清晨血清皮质醇与多种糖代谢指标包括空腹血糖、HbA1c和胰岛β细胞功能存在相关性，且在血糖水平控制较差的T2DM患者和首次确诊为T2DM且未治疗患者中，具有较高的皮质醇水平。提示清晨血清皮质醇可能在T2DM早期诊断及治疗监测中具有重要的临床应用价值。

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基金项目：蚌埠医学院科技发展基金项目（BYKY18164）。

作者简介：邸亚男（1984.9-），女，汉族，籍贯：河北省保定市，博士研究生，副主任技师，研究方向：糖尿病生物标志物及发病机制研究。

通讯作者：汪峰，E-mail：463321693@qq.com。01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646