刘瑞琦，代英辉，王东凯*

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 沈阳药科大学 中药学院，辽宁 沈阳 110016）

透皮给药系统（Transdermal drug delivery system, TDDS）可将药物转运至患者皮肤的活表皮、真皮组织或进入全身血液循环，消除了胃肠道干扰和药物的首过效应，增加了患者的依从性，可长时间维持血药浓度，产生快速即时的局部或全身治疗效果，在医疗美容、皮肤相关疾病、心血管疾病、阿尔兹海默症的治疗上拥有广泛的应用前景。但只有分子量小于 500 道尔顿的亲脂性药物才能通过角质层的屏障，导致吸收药量少、转运速率低，使得透皮给药常常到不到预期效果。

随着科学技术的发展，为了使透皮制剂的诸多优点更为显著，许多化学、物理、药剂学促透方法通过作用于生物屏障、改变其结构或制成脂质体、微乳等方式，达到了增强药物透皮率、提高药效、降低不良反应的发生率的目的[1]。本文作者从以上三方面针对透皮制剂的促透方法进行综述。

1 化学促透技术

1.1 透皮吸收促进剂

透皮吸收促进剂利用不同机制降低角质层屏障阻力（见表 1），进而使得药物更易渗透入皮肤[2]。实验表明，透皮吸收促进剂的作用效果与浓度无关，随着使用时间的增长，药物透皮累积量增大，促透效果更加明显[3]。

尿素通过增加角质层的水化作用进而增加类脂流动性，达到促透效果；氮酮通过溶解类脂或增加其流动性来达到促透效果；丙二酮通过氢键与蛋白质结合，减少药物结合性损失，进而达到促透效果。

可利用实验后药物促透效果的相对顺序来筛选最优的透皮吸收促进剂。廖宗力[4]等人使用氮酮与冰片作为促透剂来调节隔药饼灸降低高血脂兔血脂的效果。研究结果表明，氮酮与冰片均能显著增加血脂调节效果，其中冰片组作用更明显。

GYUREE BAE[5]等人建立一种无脊椎动物模型，将最初的水介质替换成透皮吸收促进剂如十二烷基硫酸钠、月桂氮卓酮、乙醇和二甲基亚砜以及薄荷醇溶解的溶液，通过监测土柱藻皮肤上诱导电势的变化，筛选出口腔颊给药系统的最优透皮吸收促进剂。结果表明，渗透增强能力的顺序是月桂氮卓酮 ＞ 二甲基亚砜 ＞ 十二烷基硫酸钠 ＞ 薄荷醇 ＞ 乙醇。

非离子型表面活性剂加入到透皮制剂中，可通过影响角质层脂质基质的堆积增强药物的渗透性，可作为无毒的乳化剂或皮肤护理剂在皮肤疾病的治疗过程中使用。Strati Fabio[6]等人比较聚山梨醇酯 80 与蔗糖单月桂酸酯的促透效果，二者分别为传统及新型的非离子型表面活性剂。研究表明蔗糖单月桂酸酯在破坏角质单分子层的过程中更为活跃，展示出非离子型表面活性剂作为无毒皮肤透皮促进剂在透皮给药中的巨大潜力。

Table 1 Types of transdermal absorption enhancers and their mechanism[2]表 1 透皮吸收促进剂类型及其促透机理

1.2 离子对

离子对试剂通过将药物与其反离子以非共价结合的方式连接形成缔合体，改变药物的理化性质，进而到达促进药物透皮吸收的作用。离子对的促渗透能力受其亲脂性强弱、分子体积大小及反离子 pKa 值等理化性质的影响，以上因素对药物离子对的渗透起着重要作用。研究表明离子对越稳定、相对原子质量越小，反离子的极性表面积越小，促透效果越好[7]。

So Hee Nam[8]等人将利塞膦酸盐（RIS）制成药物离子对，采用无毛小鼠的皮肤进行了体外渗透试验。结果表明，RIS 可以经皮给药，水溶液中的离子对系统具有更强的皮肤屏障透过能力；相较于单独使用 RIS，RIS 离子对能更有效地渗透小鼠皮肤，渗透率约为原来的 36 倍。可见利塞膦酸钠离子对用于透皮给药可以显著提高无毛小鼠皮肤的透皮率。

罗黎霞[9]等人考虑到双醋瑞因的胃肠道不良反应较为严重，且水溶性极低，制成口服制剂后生物利用度不高等特点，将其制成透皮制剂。采用丙酮为有机溶剂，将双醋瑞因与三乙胺等六种有机胺按照摩尔比 1 ∶ 3 进行磁力搅拌后，以氢键形式连接形成稳定的离子对复合物，并采用猪耳皮肤进行体外透皮实验。结果表明相较于离子型药物，电中性离子对亲水亲脂性得到显著增强，具有更好的透皮递药能力。

2 物理促透技术

2.1 电致孔技术

电致孔技术常被用于促进药物的透皮和透黏膜吸收，这类物理促透技术利用大于 100 伏的瞬时高压脉冲电场在皮肤或黏膜上形成许多暂时性的可逆亲水通道以助于药物吸收，从而达到增加药物渗透量的目的[10]。电致孔功率和作用时间是此类促透技术的两个主要外界影响因素，即药物的累计渗透量随电致孔功率成正比，使用高功率作用时药物的累计渗透量与作用时间成正比（见表 2）。

电致孔透皮技术已经得到了临床给药应用。重庆市丰都县人民医院针对 80 例住院的腰腿疼痛患者进行分组观察治疗发现，相较常规小针刀治疗法给药而言，与电致孔技术相结合的给药效率更高、药物吸收更快、药效更加显著，可以取得更好的治疗效果[11]。

目前，基因药物的透皮给药在基因治疗中具有广阔的应用前景。电致孔介导法是一种高效的基因药物转移技术[12]。鉴于猪是人类的相关模型，Cindy Bernelin-Cottet[13]等人采用电致孔法和贴片法成功地将 DNA 疫苗注入猪皮肤，但只有电致孔法能诱导局部炎症、体液免疫和细胞免疫。实验说明电致孔技术不仅可以提高蛋白质类大分子药物的透皮吸收概率与速率，使其在人体内更高效地发挥作用，还能成功诱导人体局部免疫系统，避免病原微生物附着上皮细胞黏膜。

电致孔技术给药效率高，药物进入人体快速起效；同时吸收药量可控，减少了对人体的损伤。自1992 年发展以来，电致孔技术现已广泛应用于小分子、大分子蛋白质以及基因的透皮给药。

2.2 离子电渗技术

离子电渗技术主要利用电迁移作用、电渗作用以及电流诱导生物屏障结构改变（见表 2），三类机制作用于眼、口、肠粘膜以及透皮给药系统，这类非入侵性的物理促透技术利用 0.1 至 5 伏的外加电场使药物更好地跨过角质层等生物屏障（见图 1）[14]。

此类促透技术应尽量避免直流电的使用，直流电不仅易引起皮肤极化作用，影响药物递送效率，长期使用甚至会导致皮肤组织受损，因此常用周期性变化的脉冲电流与交变电流缓解皮肤极化所带来的影响[15]。

Table 2 Principle, influencing factors and characteristics of physical enhancing permeation techniques表 2 物理促透技术原理、影响因素及特点

Fig. 1 Anodic iontophoresis drug delivery system[14]图 1 阳极离子电渗给药系统

离子电渗技术的应用可以达到小分子局部给药的效果，不仅操作简单而且大幅度提高药物在体内的吸收浓度、降低药物递送时间、避免因药物作用于全身而引起的不良反应以及毒副作用。然而多肽和蛋白类药物的分子量大、易解离，很难以被动扩散的方式透皮吸收。便可利用电渗流，在外加电场的存在下利用溶剂的迁移将蛋白质等大分子药物带入膜内，从而达到多肽和蛋白类药物的透皮吸收。

目前离子电渗与脂质体的联用技术大分子和低分子量药物透皮给药中具有广泛的应用前景。通过弱电流的离子电渗疗法激活了透皮给药的细胞内信号通路，并在皮肤细胞中诱导产生独特的内吞作用，通过协同效应改善了包封药物的透皮渗透能力。相比单独用药和其他给药途径，离子电渗疗法与载药脂质体联合使用可产生更显著的治疗效果[16]。

另外，反向离子电渗技术可以无创地从人体内提取除血细胞和大分子蛋白质以外的物质（见图 2），不仅是诊断疾病的好助手，还可以检测药物的治疗进展，拥有广阔前景。

2.3 微针

1998 年，研究人员第一次使用微阵列阵技术透皮递药，利用微针穿透小面积角质层，形成排列整齐、直径在 50 微米左右的高密度微孔，可将药物通过微针所创建的孔道,递送至特定部位肌底一定深度，从而直接被真皮层的毛细血管所吸收，而角质层是透皮吸收的重要影响因素，所以微针技术促透效果明显（见图 3）[17-18]。微针技术就像是将透皮给药与注射给药相结合，仅轻微损伤皮肤，便可以将计量可控的药物无痛送至用药部位。

Fig. 2 Schematic diagram of reverse iontophoresis[15]图 2 反向离子电渗示意图

Fig. 3 Schematic figure of applying microneedles to the skin[18]图 3 微针应用于皮肤示意图

针对小分子药物，王帅[19]等人采用纳米晶作为微针材料对 SD 大鼠皮肤进行预处理，横向考察了微针技术与氮酮对双氯芬酸钠的促透效果，发现相较于化学促透技术，利用微针促透效果更佳。

考虑到多肽、蛋白等大分子药物难以透过角质层，由此深入了解微针给药系统得知，其释药方式可分为实心、空心、溶胀、可溶等，截至于 2019 年底 FDA 已经批准 6 项空心微针递送胰岛素治疗糖尿病开展临床试验[20-22]。目前已经出现了胰岛素智能化微针给药系统，通过感知葡萄糖氧化酶在体内反应产生的特殊缺氧酸性环境，进而感知血糖水平，定量释放药物，达到微针给药智能化[23]。

以上研究均表明，使用微针技术辅助给药不仅可以直达用药部位、显著提高药物透皮速率与累计渗透量、渗透时滞明显降低、增加药物的生物利用度，还避免了胃肠道的首过效应，拥有更高的疗效即更广阔的应用前景（见表 2）。

3 药剂学促透方法

利用药剂学理论将药物装载于具有良好物理稳定性及较高的载药能力的载体中或制成微乳，通过不同的促透原理及机制改变角质层磷脂双分子层的结构或增强其流动性，以增强透皮给药系统的渗透能力（见表 3）。

3.1 脂质体

脂质体是由水核组成的微球形囊泡，被一个或多个充当活性药物载体的脂质双分子层包围。作为经典的磷脂囊泡透皮药物载体，脂质体可通过水合、融合、穿透三种机制在全身或局部皮肤发挥药效（见图 4）[24-25]，具有靶向递药、药物缓释、降低不良反应及对皮肤的刺激性、保护皮肤等优点，其限速屏障作用有助于药物的局部作用，可降低毒副反应的发生率[26]。皮肤角质层是限制脂质体有效透皮递送药物的重要屏障，其递送药物能力可通过其囊泡大小、ζ 电势和包封效率进行表征（见表 3）[27]。

Table 3 Principle, mechanism and characteristics of pharmaceutical permeation enhancing methods表 3 药剂学促透方法原理、机制及特点

Fig. 4 Transdermal mechanism of liposomes containing phospholipid molecules[25]图 4 含磷脂分子脂质体的透皮机制

非甾体抗炎药物口服容易产生胃肠道、心血管和肾脏等不良反应，为提高其耐受性和安全性而考虑开发外用脂质体制剂。Manuel Sacha[28]等人研究比较了三种局部透皮给药剂型的体外透皮转运能力，分别为双氯芬酸钠脂质体和两种不同浓度的乳液凝胶制剂，并针对人体皮肤进行体外渗透试验。结果表明，与凝胶剂相比，具有相同药物浓度的脂质体可以明显增强药物的透过率。

值得令人关注的是，透皮递送的化妆品制剂因其具有可改善皮肤状况、美容护理或抗衰老等优点而在美容领域特别有吸引力。其中，脂质体可以将活性成分递送到皮肤下适当的位置或靶细胞，大大提高医疗和美容剂的功效，以上优点使其在医疗美容方面得到了广泛应用。

Yamazaki Naoko[29]等人将 pH 响应的羧化植物甾醇衍生物引入脂质体，开发了基于脂质体的皮肤环境响应性透皮递药系统，含有植物甾醇衍生物的脂质体可以将药物递送并释放至皮肤基底膜黑色素细胞的胞内酸性室、核内体和细胞质中。结果表明，pH 响应的含植物甾醇衍生物的脂质体可有效地将活性成分递送至皮肤深层组织的黑素细胞，并提供高度保护作用，有望用于药物或化妆品透皮传递给黑素细胞，防止黑色素和雀斑的产生。

3.2 醇质体

醇质体是脂质体与高浓度乙醇结合制得的柔软、可延展、可变形、包封率高的渗透能力增强的磷脂纳米囊泡，被可称为智能透皮载体[30]。目前已经发现醇质体可有效促进透皮给药，其中高浓度乙醇通过流化磷脂双分子层而产生软囊泡，囊泡以完整形态更深地渗透到皮肤中。为了达到最佳的给药效果，药物应该尽可能被包裹于乙醇囊泡中（见表 3）[31]。

醇质体能够封装并通过皮肤输送高亲脂性分子、阳离子药物、内源性抗氧化物质，如：大麻素、睾酮和米诺地尔、普萘洛尔、苯海索、环孢菌素 A、胰岛素、沙丁胺醇、辅酶 Q10 等，其中醇质体对辅酶 Q10 包封率几乎为 100%[32-33]。这种独特的非侵入性的药物输送载体，能够使药物到达皮肤深层，最终输送入全身循环。

目前临床使用的延胡索乙素分为口服与肌肉注射两种给药方式，但会受到首过效应的影响或产生严重的过敏反应，均无法达到预期效果。采用乙醇注入 -pH 梯度主动载药的方法将其制成延胡索乙素醇质体，并采用 SD 大鼠腹部皮肤进行渗透试验发现，醇质体内药物的渗透量更大，渗透过程符合零级动力学，渗透速率更高、更稳定，可长时间持续药效[34]。

醇质体给药系统是一种新的技术，虽然概念复杂，但它具有制备简单、安全有效等优点。这种组合可以增强皮肤渗透性、改善药物传递、增加药物包封率等，极大地扩展透皮药物的应用，成为促透方向研究热点。

3.3 微乳

微乳是一种光学各向同性、热力学稳定的液体溶液，相较于脂质体没有包封率低、易氧化等缺点。微乳给药系统可能通过以下三种机制增加药物通过皮肤的流量，达到促进透皮吸收的目的：增加亲脂亲油性药物的溶解性而增加对皮肤的热力学活性；微乳中成分可作为渗透促进剂，破坏角质层的结构；因为药物与内相亲和力的改变较为容易，有利于药物分配到角质层中，进而增加药物从微乳中渗透的速度（见表 3）[35]。

另可向其中加入表面活性剂与助表面活性剂，起到脱角质层与改善表面活性剂的界面膜的流动性的作用，使得药物以完整结构透过皮肤[35-37]。

考虑到萘普生属于非甾体抗炎药，口服虽有效，但可能引起胃肠道黏膜的刺激和溃疡等不良反应。Neslihan Üstündağ Okur[35]等人采用萘普生透皮给药系统，不仅可以避免以上缺点，并且在长期治疗中，单次给药可以保持相对一致的血药浓度。采用大鼠皮肤进行体外渗透实验，数据表明萘普生微乳的渗透速率比其他对照制剂提高了 4.335～9.040 倍。

杨克冰[38]等人采用油相（油酸、吐温 80）、水相（蒸馏水）、助乳剂（乙醇）以亲水亲油平衡值法制备成红景天苷微乳，并使用 SD 大鼠腹部皮肤进行体外渗透实验。结果表明，相较于红景天苷水溶液而言，红景天苷微乳透皮速率更高、药物稳定性更好、生物利用度更高，且制备操作简便。可见微乳给药系统促透能力较强，可显著提高透皮制剂的透皮给药能力。

4 结语

与口服、肌注递药相比，透皮给药系统避免首过效应、提高并维持血药浓度、降低胃肠道刺激、消除不良反应、增加患者依从性、产生快速即时的局部或全身治疗效果等优点极为显著。化学、物理、药剂学三方面促透方法也在不断更新优化，相互联用产生协同效应，大分子、低分子量药物的透皮速率与吸收效率均可大大提高，达到更为显著的治疗效果。

随着科技的发展，越来越多的透皮制剂与生物技术相结合，这种新型结合透皮制剂可以使药物具有更高的角质层屏障融合率、透过率、释放率，提高药效及生物利用度，具有极大的开发潜力及应用前景。