阮添 李昌盛 杨泽天 周雪峰 王乐

肺癌是世界上死亡率和发病率最高的恶性肿瘤[1]，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌病人的85%[2]。20世纪70年代中期，国际抗癌联合会(UICC)将内脏胸膜浸润(VPI)添加到肿瘤、淋巴结和转移(TNM)分期系统中，以描述肿瘤的特征[3]。有研究发现，有VPI的肺癌病人5年总生存率低于无VPI的病人[4]。因此，VPI被认为是影响肺癌病人预后的重要危险因素[5-6]。然而很少有研究探讨VPI对术后ⅢA/N2期NSCLC病人生存的影响。ⅢA期疾病病人的特征具有高度异质性，手术是首选治疗方法，但这些病人术后易发生局部复发和远处转移[7]。对于ⅢA/N2M0的NSCLC术后化疗后是否需要放疗仍存在争议[8]。在本研究中，我们从SEER数据库中获取数据，并通过回顾性研究比较了VPI对术后ⅢA/N2M0的NSCLC生存率的影响。

对象与方法

一、对象

根据监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库，收集2010年1月～2015年12月经组织学诊断的NSCLC病人，年龄≥20岁。选择过程见图1。该研究纳入了NSCLC是其第一个也是唯一一个原发性恶性肿瘤的病人，包括肿瘤T1-4、淋巴结(LN)受累(N2)和VPI状态。VPI状态自2010年起被纳入SEER数据库。排除标准：年龄、种族、等级和生存时间不明；年龄<20岁、生存时间<1个月、 肿瘤大小未知或>7 cm；；VPI状态未知、缺乏放化疗信息；无ⅢA/N2的NSCLC病人和手术的病人。在接受放疗的病人中，只选择接受术后放疗(PORT)的病人。每个病例提取以下数据：病人ID、诊断时的年龄、性别、种族、肿瘤分级、组织学、VPI状态、AJCC分期信息、治疗方法、生存时间和生命状态。

图1 SEER数据库中被纳入本研究的病人

二、方法

这项回顾性研究基于SEER数据库，其中包括大约28%的美国人口的癌症发病率、治疗和生存率信息。SEER数据可免费用于基于癌症的流行病学调查和生存分析。我们使用SEER统计软件版本8.3.6提取研究数据。

三、统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计分析，用Kaplan-Meier法进行生存分析，用Cox模型进行多因素生存分析，Log-rank检验进行组间生存率的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．临床病理特征 ：纳入符合筛选条件的病例3 634例。男性46.5%，女性53.5%。大多数病人是白人，其次是黑人和其他人(分别为62.9%、27.8%和9.3%；P=0.039)。最常见的组织学类型是腺癌(64.4%)，其次是鳞癌(23.4%)和其他NSCLC(12.2%,P<0.001)。在总共3 634例病人中，805例被诊断为VPI，而在2 829例病人中被确定为非VPI。所有病人中，1 254(34.5%)例接受化疗和PORT，1 537(42.3%)例接受单一化疗，207(5.7%)接受PORT，636(17.5%)未接受辅助治疗。不同治疗间VPI状态无显着差异(P=0.172)。队列选择过程见图1，病人特征见表1。

表1 ⅢA/N2期NSCLC病人的临床病理特征(例，%)

2．生存分析：影响病人预后因素的单因素分析和多变量Cox分析结果见表2。与OS改善相关的因素包括年龄、女性、分化程度、非VPI和治疗方式。VPI组和非VPI组OS比较，差异有统计学意义。与非VPI组相比，VPI仍然是较差OS的独立预测因子(HR，1.432；95%可信区间，1.082～1.573(P=0.006)。非VPI组和VPI组的中位OS分别为51.5个月(95%CI：43.7～59.3个月)和40.0个月(95%CI：34.2～45.8个月)。此外，非VPI组的5年OS为47%，VPI组为34%(P<0.001)(图2A)。此外，非VPI组和VPI组化疗的平均OS时间为47.5个月(95%CI：44.7～50.3个月)和40.5个月(95%CI：39.8～51.2个月)。在VPI组，治疗方式不是影响预后的因素(P=0.178)。

表2 ⅢA/N2期NSCLC病人的临床病理因素的单变量和多变量分析

然而，只有化疗组和化疗联合PORT组之间,差异无统计学意义(P=0.047，P<0.001)。此外，化疗联合PORT组之间，差异无统计学意义。变量的具体值见表3。生存曲线用于描述不同队列中四个治疗组之间的生存差异(图2B、2C)。非VPI组和VPI组的OS比较，差异有统计学意义(P<0.001)。具体而言，非VPI组的5年OS为40.2%,48.5%,39.6%和26.7%的病人接受了化疗+PORT、化疗、PORT(P<0.001)(图2B)。VPI组的5年OS为43.2%,39.5%,25.4%和16.9%的病人接受了化疗和PORT、化疗、PORT和非辅助治疗(P<0.001)(图2C)。

图2A VPI和非VPI病人的总体生存曲线 图2B 有VPI的ⅢA/N2M0期NSCLC病人化疗+PORT、非辅助治疗、PORT、化疗的总体生存曲线 图2C 无VPI的ⅢA/N2M0期NSCLC病人化疗+PORT、非辅助治疗、PORT、化疗的总体生存曲线

讨论

在肿瘤完全切除的NSCLC病人中，辅助化疗已被证实能够改善早期肺癌病人的生存[9-10]。由于疾病的高度异质性，III期/N2期NSCLC病人的治疗仍然存在争议。综合治疗虽有效，但手术、化疗、放疗的疗效尚未完全确定，最佳治疗方法尚未确定[11]。迫切需要个性化的风险分层和治疗。识别和验证适合辅助治疗病人的高风险至关重要。

有研究指出，VPI是一个不良的预后因素[3-5,12]。有研究表明，VPI使N0期病人的生存率显著降低，而不是N1期或N2期。此外，Adachi等[13]报道了VPI对N0期或N1期转移的NSCLC病人术后生存率的影响，发现VPI病人的生存率较差，并且在N2期病人中VPI的存在与否在生存上没有差异。Fujimoto等[14]报道，VPI是完全切除的N1 NSCLC病人生存率低的预测因子。本研究结果表明，VPI是ⅢA/N2M0期NSCLC病人预后的危险因素。非VPI组和VPI组的中位OS分别为49个月和38个月。对于手术切除的ⅢA NSCLC病人，辅助化疗被认为是手术后的金标准。在我们的研究中，术后辅助化疗可提高病人生存率。在接受化疗的病人中，非VPI组病人的中位生存时间比VPI+组长11个月。因此，我们强烈建议切除的ⅢA非VPI NSCLC病人应接受辅助化疗。尽管该结果是使用SEER数据库获得的，但我们相信我们的结果包含了有价值的新信息，这些信息将促进先进的验证性研究计划，因为之前的系列研究很少涉及VPI对ⅢA/N2M0期NSCLC病人的影响。

表3 影响非VPI和VPI病人预后的临床病理因素的多变量分析

以铂为基础的标准化疗环境中放疗对ⅢA/N2 NSCLC的相对益处尚未被记录。SEER数据库中没有关于肺癌局部复发的信息，我们的研究没有分析PORT对局部控制率的影响。对于N2期病人，PORT是有争议的。Wisnivesky等[15]提出，PORT并不能改善N2淋巴结转移的老年NSCLC病人的生存率。一项辅助PORT的荟萃分析表明，PORT对ⅢA/N2期病人的影响尚不清楚[16]。其他研究人员持有相反的观点。一项荟萃分析纳入了11项研究中的8 928例Ⅲ/N2期NSCLC病人，该荟萃分析显示，PORT可以提高该病人的OS[17]。多项研究表明，PORT可以延长N2淋巴结转移病人术后生存期并减少局部复发[18-21]。ANITA研究表明，PORT提高了ⅢA/N2期NSCLC病人的5年生存率，从34%增加到47%[22]。本研究表明，辅助化疗联合PORT与单纯化疗间比较，差异无统计学意义。由于SEER数据库没有提供关于放疗的详细信息，因此结果需要在临床实践中进一步验证。

本研究表明，VPI是ⅢA/N2M0期NSCLC病人预后不良的因素。化疗提高了ⅢA/N2M0期NSCLC病人的总体生存，尤其是非VPI病人。然而，PORT对ⅢA/N2M0期NSCLC病人的总体生存的意义仍然值得进一步探讨。

该研究有局限性。本研究为回顾性，固有的选择偏倚不可避免。身体状况(PS)是NSCLC的重要预后因素。对于存在基因突变的NSCLC病人，例如由于EGFR或ALK突变，靶向治疗已成为一线治疗。但是，这些SEER数据库中并没有具体的信息。