蔺林 戴飞 任国强 魏瑾瑾 陈峥 汤欣玥

慢性隐窝型扁桃体炎（chronic cryptic tonsillitis，CCT）是一种常见的发生于扁桃体的慢性炎症类型，其临床表现大多为咽异物感、咽痒、刺激性咳嗽或/和口臭等，病理表现为扁桃体隐窝处大量脱落上皮细胞、细菌、淋巴细胞及白细胞聚集而形成的脓栓（图1），隐窝口常出现瘢痕粘连[1]。CCT 常成为感染灶，容易诱发扁桃体周围脓肿或其他全身性疾病等并发症[2]。目前有关CCT 的主要治疗方式是手术切除扁桃体[3]，但有很多患者并不选择这种治疗方式或无法进行手术切除，他们更多的是期望进行保守治疗，据我们所知，目前尚缺乏保守治疗CCT 的有效办法，因此我们课题组设计了本次研究，旨在探讨新癀片含化对该病的治疗作用，寻找保守治疗CCT 的合适方法。

图1 正常扁桃体和慢性隐窝型扁桃体炎的病理特点

资料与方法

1 临床资料

1.1 一般资料

所有CCT 患者都来自复旦大学附属华山医院北院耳鼻咽喉头颈外科门诊，研究时间为2019 年3～7 月。纳入标准包括：①上海地区CCT 患者，②年龄18～75 岁，性别不限；③理解并签署知情同意书。排除标准和研究中止、退出标准均严格按规定执行。根据统计学原理，本研究共选择24 例，年龄19～61 岁，平均44.5 岁，女性13 例，男性11 例，由病例基本资料可知，近期患者未使用过激素、抗菌药，而且近期未发生过急性感染，如急性扁桃体炎或扁桃体周围脓肿，说明本研究中外来刺激对局部扁桃体隐窝内的炎症程度影响不大。本组病例中患者没有风湿热、风湿性关节炎、慢性肾炎、心肌炎、长期低热或银屑病史，因此进行取样时，不会增加患者的全身性疾病风险。患者同时也没有消化性溃疡及消化道出血病史，所以新癀片含化的治疗方法也不会增加患者诱发消化道急性并发症的风险。病例基本资料见表1。研究过程见图2，共脱失0 例。CCT 的诊断标准为：病程超过12 周，具有咽异物感、咽痒、刺激性咳嗽或/和口臭等症状，检查发现咽黏膜无充血或轻度充血，双侧扁桃体肿大，表面无充血或轻度充血，附有多量脓栓（图3）。该研究经复旦大学附属华山医院伦理审查委员会许可，且所有病例均已签署了知情同意书。

表1 病例基本资料（例=24）

图2 研究流程图

图3 正常扁桃体和慢性隐窝型扁桃体炎的临床检查A：正常扁桃体；B 慢性隐窝型扁桃体炎 箭头表示隐窝口脓栓

1.2 样本获取

在治疗前和治疗后到门诊进行随访时，以咽拭子于一侧扁桃体隐窝口轻轻挤压，待有脓性物排出时，用加样枪吸除排出物（20μl），以备进一步检测；同一例患者在治疗前、后选择在同一侧扁桃体隐窝口获取同样的脓性排出物作为样本，以减少因样本不同带来的统计学差异。

1.3 脓性排出物脱落细胞涂片镜检

将脓性排出物样本10μl 以涂抹法进行涂片，随后固定，接着进行苏木精-伊红染色，然后显微镜下观察，脱落细胞按照每高倍视野（×400）进行计数。取3 次计数的平均值作为最终的细胞数。

1.4 酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）

所取脓性排出物样本10μl 溶于100μl 磷酸盐缓冲液中，经过离心后，取上清，用ELISA 法对其中的炎症介质白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的浓度进行检测，方法分别按照IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α 相应的ELISA 试剂盒（均购于美国MyBioSource）所规定的步骤进行。

2 治疗方法

新癀片：采用厦门中药厂有限公司研发的中成药制品，每日4 次，每次1 片，含化，干预时间为4周。

3 统计学分析

采用GraphPad Prism 6 统计软件分析所得数据，因所得数据经检验呈非正态分布，所以用非参数检验方法分析数据；如果组间Kruskal-Wallis 检验为有统计学差异，则用Mann-Whitney 检验对数据进一步分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 治疗前后排出物中脱落细胞数的比较病例

为了分析CCT 患者扁桃体隐窝中炎症的情况，我们对其中的脱落细胞数进行了计数，结果发现，治疗后脱落细胞数显著少于治疗前，其差异具有统计学意义（图4）（P<0.0001）。

图4 治疗前后排出物中脱落细胞数的比较（P<0.0001）

2 治疗前后排出物中炎症介质浓度的比较

为了进一步研究CCT 患者扁桃体隐窝中的炎症状态，我们对其中的炎症介质IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α 进行了检测，结果显示，治疗后的这四种炎性物质的浓度明显低于治疗前，其差异具有统计学意义（图5）（均为P<0.0001）。

图5 治疗前后排出物中炎症介质浓度的比较 A：IL-1β；B：IL-6；C：IL-8；D：TNF-α P<0.0001

3 不良反应

本研究过程中，有2 例患者出现胃部不适感，2例患者出现轻微腹泻，不良反应总发生率为0.17%，均在持续进行治疗3～4d 后消失，未出现严重不良反应及并发症。

讨论

发生于扁桃体的炎症按照临床特点分为急性扁桃体炎和慢性扁桃体炎，前者以咽痛为主要症状[4]，而后者以咽异物感、咽痒、刺激性咳嗽或/和口臭为主要症状，前者的发病原因主要是病毒和细菌感染，治疗方式以抗菌消炎止痛为主[5]，而后者的发病原因较复杂，发病机制尚不清楚，研究表明，其常与机体的免疫状态[6，7]、细菌感染[8]等相关，治疗方式以手术切除为主[9]。手术治疗不仅可以提高患者的生活质量[10，11]，也可以改善其他全身性疾病，比如：银屑病[12]。但不是所有患者均愿意采用这种治疗方法，还有一部分患者因为其他全身性疾病不能耐受手术，这种情况下，我们就应该采取合适的保守治疗方法。目前非手术治疗主要包括局部涂药、隐窝盥洗、冷冻和激光治疗，另外可以进行免疫治疗，使用有脱敏作用的细菌制品或注射免疫球蛋白以增强机体免疫力，但远期疗效并不理想[13]。有学者提出，既然扁桃体组织内有特定的细菌感染（比如：坏死梭杆菌[14]等），可以相应地用合适的抗生素进行治疗，但其疗效需要进行综合评估，并需要防止全身并发症的发生[15]。综上所述，到目前为止，西医方面尚未发现保守治疗慢性扁桃体炎（如：隐窝型）的有效方法，因此我们课题组将目光投向祖国医学，探讨用中医中药制剂对CCT 进行治疗。

新癀片为中成药片剂，组方包括肿节风、红曲、人工牛黄、三七、珍珠层粉、肖梵天花、水牛角浓缩粉、猪胆汁膏、吲哚美辛。该药为中西药复方制剂，针对炎症中红、肿、热、痛的临床特点，以中医“通则不痛”为原则，选用清热解毒、活血化瘀、消肿止痛的中药及少量消炎镇痛西药组方而成。处方中以肿节风为君，肿节风又称九节兰，系金粟兰科植物草珊瑚的干燥全草，性味苦辛、微温，有消炎、化瘀、祛风除湿、活血止痛的功效；配以人工牛黄、水牛角浓缩粉以清热解毒，以三七活血消肿，以珍珠粉清热解毒，共为臣药；又佐以猪胆汁、肖梵天花及少量西药（吲哚美辛），以消炎、解热、镇痛；处方中还以红曲健脾消食、活血化瘀，有保护胃的功效[16]。正是考虑到新癀片的清热解毒、活血化瘀和消肿止痛的功效，我们才采用该药对CCT 进行尝试性治疗。

研究中我们没有对患者进行临床方面的评估，因为CCT 的症状比如咽异物感、咽痒、刺激性咳嗽等的评估偏主观，而扁桃体隐窝中脓栓如果用个数或占扁桃体表面面积来评估也带有比较大的主观性，所以我们只对CCT 患者扁桃体隐窝内容（比如：脱落细胞数和炎症介质等）进行相关研究，而这些方面的研究可以反映患者免疫状态的改变[17]。另外，我们选择含化治疗而非口服是考虑到这种方法可以直接将中药制剂引入隐窝内，使新癀片的成分可以直接在局部起作用，而且患者对含化更容易接受，可以增加患者的依从性。

我们研究结果显示，新癀片含化治疗后隐窝内排出物中脱落细胞数显著少于治疗前，治疗前后的差异具有统计学意义。脱落细胞主要由上皮细胞、淋巴细胞及其他白细胞构成，其数目的减少说明局部的炎症在逐渐减轻。

我们的研究结果还提示，新癀片治疗后隐窝中排出物含有的四种炎性物质IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α 的浓度明显低于治疗前，其差异具有统计学意义。这些炎症介质可以由上皮细胞和淋巴细胞及其他白细胞合成和释放，其含量的下降标志着隐窝内炎症的减弱。

我们的研究还存在一些局限，如样本量较小，未对隐窝内的细菌菌群进行分析，未对隐窝内的脱落细胞进行分类，也未对新癀片的作用机理进行体外研究等，我们将在后续的相关试验中给予探讨。

总之，新癀片含化对CTT 患者有明确的治疗作用，适合于治疗该病。