蒋巧红

（浙江美阳国际工程设计有限公司上海分公司，上海 201103）

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良，在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。截止2021年6月，国内只有复星凯特生物公司的CD19靶点自体CAR-T 细胞治疗产品上市注册申请获国家药监局批准。但研发赛道早已热闹起来，已有两款CAR-T 产品完成了三期临床试验，进入等待上市审批阶段。数据显示，全球CAR-T 临床试验数量已高达700 余项，截至2021年3月，我国已正式开展临床试验148 项，仅次于美国，共涉及CAR-T 细胞治疗产品131 个。

据从艾美达公共数据库获得的信息，截至2021年10月30日，我国共有13 款CAR-T 药物进入1、2 期临床研究阶段，共12 家企业（包括合作企业），涉及南京传奇生物、合源生物（天津）、上海明聚生物、上海科技制药、北京妙艺医疗、南京驯鹿医疗、华道（上海）生物、上海细胞治疗集团、成都银河生物、北京马力喏生物、科济生物、深圳普瑞金生物，3 期临床阶段暂时空白。未来，免疫细胞治疗将成为一片红海市场，早一步上市的产品可占有抢占市场的先发优势。若能先外资企业产品在国内上市，更有利于在激烈的市场竞争中立足。故各大企业在优先“保证研发速度领先优势，抢占市场份额”的考虑下，各大企业在投资建设CAR-T 细胞生产线时，希望生产线能快速建立。故一般都会选择在已建厂房内进行改造CAR-T 细胞生产线，以缩短硬件设施建立的时间。

1 实际案例分析

选择多少层高的已建成厂房合适做CAR-T 生产线厂房，通过一些实际案例，得出了一些经验，希望将这些经验进行分享，对今后类似项目的选址有一些参考作用。

下面给出两个实际案例看一看实际层高对CAR-T 生产线的影响。

例1：上海某生物科技有限公司张江新建实验室项目利用上海市浦东新区康南路中试楼，此厂房为已建丙类工业厂房，共三层。南北长约60.24 m，东西长约32.24 m，建筑面积约为1 942.13 m2，层高约7.5 m。在此厂房二层内布置了包括CAR-T 细胞治疗产品的制备车间、质控实验室、仓库和配套的公用工程与公共设施。根据工艺生产流程的特点，空调系统分区布置图如图2所示。

例2：天津某生物科技有限公司细胞药物研究实验室改造项目选址在天津滨海高新区华苑产业园区，在园区已建5 号楼内进行改造，建设一座细胞药物研究实验室，用于CAR-T 细胞药物的生产。本车间共三层，一层层高5.4 m，二、三层层高4.5 m，建筑共三层，其中一层为车间仓储、车间办公、配套公用设施；二层为CAR-T 制备车间；三层为质控实验室及空调机房。根据工艺生产流程的特点，二层/三层生产车间空调系统分区布置图如图3和图4所示。

图3 二层空调分区平面图Fig.3 Second floor air conditioning zoning plan

图4 三层空调分区平面图Fig.4 Third floor air conditioning zoning plan

以上两个案例均已安装完成，并且已经通过GMP 的验证。但在其过程中，不同的层高带来了不同的效果。

2 CAR-T 厂房层高利弊分析

2.1 适当的层高有利于选择合适的风管、风速，减少空调系统阻力，节约能耗

一般CAR-T 制备车间均为B 级+C 级的洁净级别，此时，C 级换气次数≥25 次/h，而B 级换气次数≥50 次/h[1]。

两个项目生产车间空调系统参数对比表见表1。

表1 生产车间空调系统参数对比表Tab.1 Comparison of parameters of air conditioning system in production workshop

从对比的表格中可以看出：

上海某生物公司生产厂房对风管管径大小的选择余地更大，更有利于减小风管风速，降低系统的阻力，对风机耗电的节约有更好的效果。

而天津某生物公司生产厂房为4.5 m，为安装好风管，风管不得不选择非标规格，并且风速普遍偏高，风机耗电功率更大。同时，由于风速的增大，空调系统的噪声增大。为了保证洁净室内噪声要求，不得不在风管上设置消声装置。消声装置的设置使得风管系统的阻力更大。

2.2 适当的层高更有利于管道的规划布局，更有利于系统的调试、维护运行

根据CAR-T 厂房的性质，一般选择丙类生产厂房。按GB 50016—2014（2018年版）《建筑设计防火规范》[2]及GB 51251—2017《建筑防烟排烟系统技术标准》[3]、GB 50457—2019《医药工业洁净厂房设计标准》[4]，吊顶内不但布置有空调送风管、回风管、排风管，还需要考虑消防排烟的排烟及排烟补风系统的风管。

根据两个公司生产车间层高，上海某生物公司车间吊顶夹层内高度规划如图5所示。

图5 吊顶夹层内高度规划（1）Fig.5 Height planning in ceiling interlayer (1)

天津某生物公司车间吊顶夹层内高度规划如图6所示。

图6 吊顶夹层内高度规划（2）Fig.6 Height planning in ceiling interlayer (2)

从两张吊顶内空间管理风管规划图片来看，上海某生物公司生产厂房内层高达到7.5 m，各管道布置层次分明，在风管施工阶段提供了极大的便利性，大大缩短了施工周期，此项目施工期限只用了短短的3 个多月。同时，此项目在吊顶内设置了检修马道，也为日后的检修提供了方便。

反观天津某生物公司因层高只有4.5 m，吊顶夹层内风管布置没有明显的分层，各专业管道均有叠加交叉。这个情况使得施工相当困难，施工周期大大延长。此项目施工周期用了将近1年的时长。后期检修空间几乎没有，检修相当困难。

2.3 适当的层高有利于室内差压的调节。

两次项目均为C+A 级或是B+A 级洁净要求，故要求室内压差能自动调节控制，设计时均在送风管上设置了定风量阀，回（排）风管上设置了变风量阀。

上海某生物公司生产厂房因吊顶夹层内空间足够，不管是在横管上安装、还是在竖管上安装，均能完全满足变风量阀前5D 后3D 的直管段要求，变风量阀能更稳定地运行，调节精度更好。项目完成后调试工作开展很顺利。

而天津某生物公司生产厂房为使变风量阀能顺利安装，风管布置均利用了土建梁的高差，不但使得风管弯头相当多，风管内静压差不稳定；也无法满足变风量阀前5D 后3D 的直管段的安装要求，使得风量阀调节精度受到影响。从而使得室内压差在调试时非常不稳定，往往在系统刚调试好两三天后就会出现压差混乱的现象，后经过不断的修改调整，才终于满足验收要求。因此还将整个项目周期延长了很多。

2.4 适当的层高有利于室内工艺平面的布局

根据CAR-T 细胞的治疗流程（见图1[2]），其生产CAR-T 细胞的制备车间（分离与激活、基因转导、扩增、制剂、检验放行[3]）均需要在洁净生产环境中完成。CAR-T 细胞治疗生产区域为B 级洁净区域，生产辅助区域为C 级洁净区域。CAR-T 细胞治疗生产设备大多为小型落地设备，如：培养箱、摇瓶、离心机、生物安全柜等，一般要求洁净室内净高不低于2.8 m，而设置有生物安全柜的房间则要求3 m。

图1 CAR-T 细胞治疗流程Fig.1 CAR-T cell therapy protocol

从两个项目的吊顶夹层内高度规划图可以看出，上海某生物公司CAR-T 生产厂房层高足够，洁净室吊顶高度能满足工艺基本高度上的要求。而天津某生物公司CAR-T 生产厂房只能保证洁净室内吊顶高度2.6 m；在工艺布局时，为弥补空间的不足利用了梁间的高差，将生产单元布置在一个跨柱内，由此引起布局上的困难或造成流线的不顺畅。

3 结论

一般CAR-T 制备车间均为B 级+C 级的洁净级别，此时，C 级换气次数≥25 次/h，而B 级换气次数≥50 次/h[1]，因此系统风量均比较大。CAR-T 细胞生产都属于定制化、个性化生产，故服务于每个生产单元的空调系统均需独立布置，就使得空调系统数量相对比较多。根据我们已经完成的项目经验，在吊顶空间内，风管会出现叠层的现象；同时还需要考虑消防排烟管道、消防喷淋管、电缆桥架及工艺管道的布置，合理的管道标高规划分层如图7所示。

图7 吊顶夹层内高度规划（3）Fig.7 Height planning in ceiling interlayer (3)

在吊顶内，需要保证排烟风管和一层送风、回风（排风）管道的铺设高度。当有系统风管叠加时，可以在此空间内错层布置主管，此吊顶高度在各功能间送、回（排）风上安装定、变风量阀（长度在800～1 200 mm）也是足够的。如此能很好的规划布置、安装风管，也便于施工、维护；同时也不会使得层高过高而造成土建的浪费。

综上所述，CAR-T 细胞药物的生产线在寻找已建厂房时，层高≥6.5 m 的丙类工业厂房为最佳。