舒亚民，刘卢路，戴冰，丁玉峰，陈力

(1.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都 610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；3.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；4.天津大学药物科学与技术学院，天津 300072；5.四川大学华西药学院，成都 610041)

卵巢癌(ovarian cancer，OC)在女性生殖系统恶性肿瘤的发病率中排名第三位，但病死率为妇科恶性肿瘤第一位，卵巢癌同时还是女性第五大致命的癌症。2017年美国新诊断卵巢癌22 440例(占新恶性肿瘤病例数的1.3%)，有14 080例卵巢癌患者死亡(占恶性肿瘤死亡病例数的2.3%)，其5年生存率为46.5%，卵巢癌晚期疾病患者复发率高达95%[1]。铂敏感指停用化疗药后>12个月出现进展或复发，铂耐药指完成化疗后6个月内进展或复发，复发性卵巢癌患者通常进行重复疗程的铂类化疗法的全身治疗，目的是增加无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总体生存期(overall survival，OS)。但是当疾病发展成“对铂具有耐药性”后，患者将面临选择二线治疗和疗效不佳的困境[2]。聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]酶是真核细胞参与DNA修复的核酶，主要抗肿瘤机制是阻断PARP酶参与的DNA损伤修复，加重细胞DNA损伤。此外PARP抑制剂(PARPi)可通过协同致死效应杀灭BRCA突变的肿瘤细胞。目前使用靶向维持治疗(如PARPi)来延长患者的PFS，从而延长治疗化疗的时间间隔已成为复发性卵巢癌治疗的重点领域[3]。目前，美国食品药品管理局(FDA)批准3种PARPi，分别为尼拉帕利、奥拉帕利和鲁卡帕利，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)目前已经批准奥拉帕利和尼拉帕利上市，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。由于奥拉帕利价格高昂，其经济性是医护人员与患者关注的焦点，2021年2月四川省医疗保障局制定关于奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的报销比例(75%)。笔者尚未见国内针对铂敏感复发性浆液性卵巢癌的奥拉帕利经济学研究，故在本研究拟通过建立Markov模型，从患者角度出发，探讨奥拉帕利在铂敏感复发性浆液性卵巢癌维持治疗中的成本-效果。

1 资料与方法

1.1研究来源 一项奥拉帕利Ⅱ期临床试验[4]，对铂类治疗方案部分或完全有应答的铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者被随机分组接受奥拉帕利或安慰药。与安慰药比较，使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗可显著延长铂敏感性复发性浆液性卵巢癌患者PFS。与安慰药比较，奥拉帕利组中位PFS为8.4个月[95%CI=(7.4，11.5)]，安慰药为4.8个月[95%CI=(4.0，5.5)]，其中HR=0.35，95%CI=(0.25，0.49)，P<0.000 1。奥拉帕利组中位OS为29.8个月[95%CI=(27.2，35.7)，P<0.000 1]，安慰药为27.8个月[95%CI=(24.4，34.0)]，其中HR=0.88，95%CI=(0.64，1.22)，P<0.44。本研究根据奥拉帕利说明书，设定奥拉帕利组口服奥拉帕利600 mg·d-1，直到病情进展或出现不可接受的毒性作用，安慰药组不接受任何治疗。药品和检测费用按2021年3月四川大学华西第二医院收费标准计算。

1.2模型的建立 本研究通过TreeAge Pro 2019软件建立Markov模型，对卵巢癌患者使用两种方案进行成本-效果分析。根据卵巢癌患者疾病进展与转归过程，将疾病状态分为PFS、进展(PD)和死亡3种状态，一个患者只能处于一种 Markov状态，且患者从一种状态转换到另一种状态是根据疾病转换的概率随机发生，进入PD状态后无法返回PFS状态，进入死亡状态不可逆。为更准确地反映成本和结果，通过TreeAge软件设置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd的函数表达式实现对成本、效果的半周期校正[5]。将Markov周期设定为1个月，模拟时间跨度为5年。

1.3健康效用值和转移概率 因反映相关疾病健康生活质量的健康效用值未在该Ⅱ期临床试验中报道，且目前国内尚无针对卵巢癌健康状态效用值的研究，本研究健康效用值参考 SOLO2 trial[6]的报告，PFS状态效用值估计为0.81，当疾病发展到PD状态时，效用值估计为0.74。效果通过质量调整生命年(quality adjusted life year ，QALY)表示，QALYs值等于存活的生命年数乘以状态下的健康效用值。对成本和效果均以3%年折现率贴现。基于DEALE原理计算健康状态间的转移概率[7]，先将中位生存时间计算为率，再把率计算为概率。本研究的相关转移概率见表1所示。率转化为概率的计算公式为：R=-ln{0.5/(t/n)}，P=1-e-R。式中：R为率，P为概率，n为治疗周期数，t指发展到某个时间点的时间。

表1 两组患者转移概率

1.4成本的确定 从患者角度出发，以治疗过程中医疗费用计算成本。考虑到因条件差异大，难以准确估计直接非医疗费用与间接费用，为方便计算，本研究只统计直接医疗费用，即患者实际支付的医疗成本：药物费用、检查费用(每6个周期进行一次专家门诊、MRI-腹腔、MRI-骨盆、血常规、肝肾功能和CA125检查)、处理Ⅲ级及以上不良反应的成本[参考美国国立癌症研究中心(NCI)的相关标准，Ⅲ～Ⅳ级不良反应较重，需要临床处置和治疗，Ⅴ级为死亡[8]]、后续治疗费用成本。费用相关数据参考医院信息系统，PD状态治疗方案来源于NICE(National institute for Health and Care Excellence，NICE，英国国家卫生与临床优化研究所)指南[9]，药品不良反应发生率及相关治疗方案通过文献资料获得[4]，见表2。

表2 两组患者的成本及不良反应发生概率

1.5成本效果分析 本研究采用成本-效果分析对奥拉帕利和安慰药两组治疗方案的经济性进行评价，以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)作为评价指标，效果通过QALY表示，ICER的计算公式如下：ICER=△C/△E，其中△C表示奥拉帕利组高于安慰药组的成本，△E表示奥拉帕利组高于安慰药组的QALY。将得到的ICER值与患者支付意愿阈值(willingness-to-pay，WTP)进行比较，以评价所研究的方案是否具有经济性。世界卫生组织(WHO)推荐[10]在发展中国家：ICER<3倍人均国内生产总值(GDP)时，表示具有成本-效果优势；当ICER>3倍人均GDP时，表示方案不具有成本-效果优势。本研究将WTP设为3倍人均GDP，参考2020年中国人均GDP为72 447.00元(数据来自国家统计局[11])，因此本研究种WTP等于217 341.00元/QALY。

1.6敏感性分析 为评估各参数对Markov模型分析结果的影响，本研究通过单因素敏感性和概率敏感性分析两种方法，以检验结果的稳定性。单因素敏感性设定相关参数变化范围为80%～120%[12-13]，奥拉帕利单价变化范围为医保报销比例60%～90%(571.20～2 284.80元)，其结果用龙卷风图表示；概率敏感性分析评估所有参数对结果的影响，Monte Carlo模拟运行1000次后，结果通过成本-效果可接受曲线及增量成本-效果比散点图表示。

2 结果

2.1成本-效果分析 对两种方案的Markov决策树模型进行回乘分析，结果见表3。ICER为70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。这表明，与安慰药组比较，奥拉帕利组具有成本-效果优势。

表3 两组患者的成本-效果分析

2.2敏感性分析 通过单因素敏感性分析评估模型中各个参数对结果的影响，结果显示：cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS变量在变化范围内可引起成本-效果分析结果的改变，且cPD2对ICER值的影响最大。其他参数固定不变，检查费、不良反应处置费等对结果影响较小，均不引起 ICER值高于WTP。单因素敏感性分析以龙卷风图形式呈现，见图1。

uPFS、uPD分别为PFS、PD状态下效用值；uPFS：PFS状态下效用值；uPD：PD状态下效用值，cOlaparib：奥拉帕利成本，cPD1：奥拉帕利组PD状态下成本；cPD2：安慰药组PD状态下成本；cTest1：奥拉帕利组检查成本；cTest2：安慰药组检查成本；cAE1：奥拉帕利组不良反应处理成本；cAE2：安慰药组不良反应处理成本。

通过概率敏感性分析评估所有参数对研究结果的综合影响。成本-效果可接受性曲线显示，当WTP>21 7341.00元/QALY(3倍人均GDP)时，奥拉帕利组具有成本-效果优势的概率约为100%。当WTP=GDP时(72 447.00元)时，奥拉帕利组具有成本-效果优势的比例约为53%。经过1 000次Monte carlo模拟，散点图结果显示：散点几乎全落于WTP(3倍GDP)线下；当WTP=GDP时，散点落于WTP线下的概率减小。成本可接受曲线见图2，散点图见图3。

图2 概率敏感性分析成本-效果可接受曲线

每个圆点代表一个ICER值的Monte carlo模拟结果；椭圆表示95%置信区间。

3 讨论

2018年8月国家药品监督管理局正式批准卵巢癌靶向治疗药物奥拉帕利在中国上市，推荐用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，且适应证不断扩大，目前已经覆盖乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌和胰腺癌。由于奥拉帕利价格高昂，其经济性一直备国内外学者的关注。WU等[14]基于POLO实验，从美国支付人的角度，与安慰药相比，奥拉帕尼对于BRCA突变的胰腺癌患者具有潜在的成本效益。CHENG等[15]研究表明，在新加坡，尽管考虑到奥拉帕利对卵巢癌患者OS的潜在改善，但以目前的价格，奥拉帕利在有或没有BRCA1/2突变的情况下使用都不具有成本-效果优势。ZHAN等[16]研究表明，在中国，与安慰药相比，奥拉帕利用于存在BRCA种系突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗并不具有成本-效果优势。

本研究采用Markov模型从成本、效果两方面对2种方案进行评价，研究结果显示医保报销75%后，奥拉帕利对比安慰药的ICER值为70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。表明相对于安慰药，铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者使用奥拉帕利维持治疗具有成本-效果优势。LEDERMANN等[4]试验结果还表明，对于BRCA1/2突变的卵巢癌患者，中位PFS得到进一步延长(11.2个月/4.3个月)，这也说明带有BRCA1/2突变的卵巢癌患者将更具有经济性。单因素敏感性分析结果显示cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS变量在变化范围内不会逆转成本-效果分析结果，且cPD2是影响ICER值最大的因素。如果奥拉帕利没有医保报销(5 712元)，则奥拉帕利相对于安慰药的ICER值为571 392.74元/QALY，远大于WTP(217 341.00元/QALY)；因目前国内各地奥拉帕利医保报销比例有差异，本研究发现当报销比例<50%(2 856元/5 712元)时，则ICER值为237 182.04元/QALY>WTP，不具有成本-效果优势。虽然cPD2高敏感性提示PD状态的治疗方案费用影响奥拉帕利的经济性，但当奥拉帕利报销比例达到75%时，cPD2在变化范围内(±20%)不引起结果反转。另外，国内对仿制药制定一系列优惠政策，未来将有越来越多的优质PARPi仿制药品种通过一致性评价，通过国家医保政策倾斜，以及带量采购的价格优势，都可能使奥拉帕利价格的进一步下降，届时奥拉帕利将广泛应用于铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者。

本研究和其他运用Markov模型进行成本-效果研究一样，具有一定的局限性[17-18]，首先研究设计上，临床数据来源于已发表的临床试验，而不是基于真实世界研究，且效用值并不是来源于该Ⅱ期临床试验，也不是来源于对中国卵巢癌患者的研究，因此可能存在一定的偏倚，且我国仍缺乏对相应疾病的健康效用值研究；意愿支付阈值作为衡量成本-效果的关键指标，因地区经济发展不平衡，目前仍无适用于我国国情的参考数据。

综上所述，奥拉帕利维持治疗铂敏感复发性浆液性卵巢癌具有成本-效果优势。另外本研究为肿瘤药物遴选，药品资源的优化配置以及合理用药提供了一定的决策参考，有助于更好发挥药品的社会效益，服务于广大患者，同时为铂敏感复发性卵巢癌患者选择其他PARP抑制剂提供经济学参考。