王金花 刘逸豪 黄源 刘仲禹 刘于宝

【摘要】目的：应用多重分形谱分析动态增强磁共振（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）图像数据，建立定量分析血流灌注的新方法并探讨其对乳腺癌诊断及疗效评价的价值。方法：随机选择7例乳腺癌初诊患者的DCE-MRI图像，共7个恶性、2个良性病灶，其中5例恶性行新辅助化疗、收集其治疗后图像，应用RECIST标准评价疗效。采用沙盒数密度统计法，测算病例图像的多重分形谱，并比较良恶性病灶及化疗前后的谱参数。结果：良恶性肿瘤的多重分形谱均呈特征性非对称钟罩状，良性肿瘤呈较大的谱宽度Δα（P<0.05）。5例化疗后进展病例的谱宽度Δα较化疗前明显增加，而稳定病例的化疗前后谱宽度Δα变化不大（P<0.05）。结论：良恶性肿瘤谱宽度Δα有统计学差别，有助于为鉴别诊断研究提供依据；Δα与肿瘤化疗反应有相关性，可适用于量化评价疗效。

【关键词】乳腺癌；磁共振；多重分形谱

Multi-fractal Spectrum Analysis of DCE-MRI for the Diagnosis and Curative Effect Evaluation of Breast Cancer

WANG Jinhua1， Liu Yihao2， HUANG Yuan2， LIU Zhongyu2， Liu Yubao1 1.Medical Imaging Center，Department of Radiology，Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen， Guangdong 518000， China；2. Diagnostic Imaging Center，Cancer Certer，Sun Yat-sen University， Guangzhou， Guangdong 510060， China

【Abstract】Objective ：Use multifractal spectrum to analyze DCE-MRI images of breast cancer， and explore its value.Methods：DCE-MRI images of 7 breast cancer patients were etrospectively analysed，including 7 malignant and 2 benign lesions. 5 were treated with neoadjuvant chemotherapy.The differences of spectrum parameters were not only compared between benign and malignant lesions，but also between lesions before and after chemotherapy .Results：The multifractal spectrum was characterized by asymmetric bell-shape. Benign lesions had a larger spectrum width Δα. Δαof progressive cases after chemotherapy was significantly higher than that before chemotherapy（P<0.05），while the pre- and post-chemotherapy spectral width Δα did not change significantly for the stable lesions（P<0.05）.Conclusion：The difference of Δ α was not only suitable for quantitative evaluation of chemotherapy efficacy，but also maybe helpful for the differentiation diagnosis.

【Key？Words】Breast cancer； DCE-MRI； Multifractal spectrum

分形理論是主要研究一类不规则、混乱复杂但其局部和整体具有相似性体系的科学[1]。近年来多重分形谱分析已开始应用于医学图像的分析[2-5]，有望发展成为一种医学图像信息挖掘的新技术，目前国外已有采用多重分形方法定量评价脑部核磁影像的灰质体（gray matter）及白质体（white matter）改变与动脉粥样硬化以及老年痴呆关系的工作报道[4]。但多重分形方法用于乳腺影像分析的工作报道还不多见。Derado 等报道了他们采用小波处理方法针对病例组+对照组的乳腺MRI图像的多重分形分析[5]，遗憾的是他们的工作仅仅是针对注射对比剂前后不同时间的MRI影像进行评价，没有对肿瘤治疗前后MRI影像的多重分形谱变化进行研究。磁共振检查对乳腺癌具有较高的诊断价值。乳腺癌病人注射对比剂后，进行乳腺 DCE-MRI扫描可显示乳腺病灶的血流灌注情况，可用于早期评价乳腺癌对化疗的反应[6]。本研究拟分析对比乳腺良恶性病变DCE-MRI图像多重分形谱差异，同时观察乳腺癌患者化疗前后的磁共振动态增强图像时空多重分形谱变化，建立定量分析乳腺癌DCE-MRI及评价其内部微循环分布异质性的新方法，并探讨应用该方法评价乳腺癌化疗反应的可行性。

1 对象和方法

1.1 临床影像资料

随机选取2020年1月—2021年12月期间，在中山大学肿瘤防治中心行DCE-MRI扫描并最终病理确诊为乳腺癌的女性病人共7例，年龄30～59岁，中位年龄46岁。其中5例行术前新辅助化疗，该5例在化疗结束6周内行DCR-MRI扫描。通过完成化疗后4～8周MRI随访，对5例接受新辅助化疗的病人采用RECIST国际标准评价疗效[7]，分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。

1.2 MR检查

MRI检查采用GE Signia 3.0T超导型核磁共振扫描仪和乳腺专用表面线圈。患者俯卧位，双乳自然下垂于乳腺表面线圈内，常规扫描后，采用三维容积超快速动态增强扫描序列进行增强扫描，注射对比剂前先扫描一次获得蒙片，注药后连续无间断扫描共11次，共获得12期图像，TR 4.2ms，TE 2.1ms，，层厚2mm，FOV 560×560，对比剂采用钆喷酸葡胺。由高年资医师选取病灶实性区域作为感兴趣区在后处理工作站获取时间信号曲线，DCE-MRI检查获得3维空间和1维时间图，构成由大量断层图像组成的4维数据库。

1.3 多重分形测算方法

采用沙盒计测算法，将影像进行多尺度分割，沙盒邊长为ε。在不同尺度ε子集下密度分布概率Pi（ε）满足如下幂函数关系：Pi（ε）～εα， （1）式中α是反映密度非均匀分布程度的一个奇异指数，与所在的子集有关。子集内密度数N（ε）和尺度子集ε如果满足N（ε）～ε-f（α） ， （ε→0）， （2）则f（α）～α 构成多重分形谱函数，利用该谱函数可以对分形体不同层次和阶段的生长特征进行定量描述。为了求得多重分形谱，采用常规的配分函数法。通过对密度分布概率Pi（ε）计算q次方的加权和而得到配分函数χq（ε），即χq（ε） = Σi Pi（ε） q =ετ（q）， （3）式中τ（q）为密度指数。由τ（q）定义广义分形维Dq，Dq=τ（q）/（q- 1） = ln χq（ε）/[（q- 1）ln ε]，（ε→0），（4）q=0和 q=1时Dq分别对应简单分形维D0和信息维D1。如果体系属于多重分形时，由（3），（4） 式可推导出α，q，τ（q）和f（α）之间满足的关系为τ（q） =αq- f（α），（5）将 （5）式对q求导有α=dτ（q）/dq ，（6）上述关系式转换即为Legendre 变换。当已知τ（q）和q，可由（5）和（6）式求得多重分形谱f（α）～α。图1a是一幅典型呈钟罩状的多重分形维f（α）～α谱图，重要参数包括：反映各子集差异性（奇异性）的谱宽度Δα=α2 -α1，最小概率子集与最大概率子集的分形维差Δf=f（α2）- f（α1），与Hurst 指数H对应的奇异性因子αH，左斜率（left slope）及左切线（left tangent）和右斜率（right slope）及右切线（right tangent）。斜率和切线这两类参数并非完全独立参数，与谱宽度Δα和Hurst 指数有关，因此本文中仅考察Δα、Δf、H和αH四个参数受不同病例的影响。图1a为多重分形维谱f（α）～α标准示意图。

2 结果

2.1 乳腺MRI影像观察：

7例病人共发现7个癌灶，MRI均表现为结节或肿块病灶，其中3个癌灶位于左乳，4个病灶位于右乳，在横断位T2加权平扫图像上测量最大长径，治疗前病灶最大长径为11～75mm，平均为30mm。其中有2例乳腺病人除癌灶外同时发现1个良性结节病灶，术后病理证实1例为纤维腺瘤，1例为乳腺囊肿。5例行新辅助化疗病例，均行MRI随访，其中3例进行1次随访，2例进行了2次MRI随访，5例中有4例病人化疗后疗效评估为PD，1例为SD，均未见新病灶。

2.2 多重分形谱分析

图1b、c是对同一病例所考察的良性及恶性肿瘤病人肿物测定的多重分形谱f（α）～α。无论良性还是恶性肿瘤，其多重分形谱具有特征性非对称钟罩状，表明肿物生长都具有多重质量分形特征；不同T值曲线在右端较左端分散，显示注射对比剂后不同时间T对高信号组织（左端α1处）的影响较对低信号组织（右端α2）弱，这可能与对比剂在高信号组织中扩散比较困难有关。图1d、e为另一病患相邻位置出现良性肿瘤和恶性肿瘤的多重分形谱f（α）～α。从谱图上看该类良性肿瘤与图1b所示的良性肿瘤有区别，在高信号和低信号组织区域都出现了分散，且高信号组织区域钟罩线出现了拐点，可能预示着进一步的非均匀性。图1c的恶性肿瘤图谱形态与图1a中的恶性肿瘤图谱完全相似。图2给出本组病人全部病灶的谱宽度Δα分布的boxplot-data数据。我们观察到，良性肿瘤比恶性肿瘤具有较大的谱宽度Δα；在5例接受辅助化疗的病人，4例化疗后疗效评估为PD的病灶，在化疗后也都具有较大的谱宽度Δα，治疗前后谱宽度Δα增加的相对百分率分别为23%（YRL）、26%（LPJ）和29%（WJZ）。有1例化疗后疗效评估为SD的病灶， 其谱宽度Δα变化不大。除谱宽度Δα外，本文还考察了其它三个参数Δf、H和αH。其中，Δf在不同病例中出现无规则的剧烈起伏；H恒定指向2；αH也在2附近微小波动（1.96～2.09） 。图3为本组病例中的一位病人治疗前后病灶的MRI动态增强时间信号曲线。治疗前后时间信号曲线斜率变化明显，从治疗前的7.75下降为治疗后的3.5，表明治疗后肿瘤血供减弱显著。

3 讨论

多重分形谱分析是非线性科学中重要的分析方法和工具，生物组织在生长过程中都一定程度上存在非均匀密度分形分布，并以对其观察影像记录信息（如光密度）的强度分形分布来间接反映，分形分析已成为获得这些生物体组织长信息的重要手段[8]。常规的分形测量和分析中，多以简单分形维的测定及其平均近似分析处理为主，从而无法显示很多有价值的微观信息。多重分形谱分析处理虽较简单分形维情形要复杂得多，但它着眼于多重几何尺度下考察物理量的奇异和差别的概率分布，弥补了简单分形维分析中的诸多缺陷，是进一步深入研究分形物质性质的重要手段。简单分形维分析仅是平均化处理和均匀分布意义下的满足标度不变几何体自相似表现，而多重分形谱则是这类自相似几何体所“承载”的某种非均匀分布物理量针对非均匀性或奇异性的自相似表述，所表达的微结构信息无论从信息量、内容性质和精准程度都不是简单分形维分析所能比拟。简而言之，简单分形是均匀几何体在空间尺度变化下表现出的自相似性，仅通过一个分形维数Df来标识系统特征；多重分析则是非均匀几何体在多重空间尺度下差异性自相似特征的反映，它通过一个由若干分形维数组成的分形谱来标识系统特征。多重分形维的基本概念及可参阅相关文献[8]。

在多重分形谱的若干特征参数中，通常选择谱宽度Δα作为特征参数，因为它与组织的质量密度（透光强度）有直接关系，而且变化幅度可观且规律性强。生物计量学方面已有共识：生物体内部的奇异性差别的减小导致的单分形性被认为是病变征兆。Derado et.al[5]的初步工作也表明正常的乳腺组织趋向于比肿瘤影响组织更具奇异性，也即正常组织比肿瘤组织具有更大的谱宽度Δα。我们研究也发现良性肿瘤比恶性肿瘤具有较大的谱宽度Δα， 但是同时我们也发现不同良性肿瘤间，由于乳腺组织成分差异较大导致谱宽度Δα出现差异。本组病例的良性结节样本小，鉴于良性结节病理类型较多，良恶性肿瘤的谱宽度Δα的差别，但能否作为良恶性肿瘤鉴别诊断的依据有待进一步大样本研究。本组化疗后疗效评估为PD的病灶，治疗前后谱宽度Δα增加，相反后疗效评估为SD的病灶，谱宽度Δα值变化不大，该结果表明恶性肿瘤经过治疗后，谱宽度Δα的变化与肿瘤治疗后反应具有一致性。多重分形的奇异性差别实际上是不同尺度下的非均匀形差异的反映，但它与通常意义下的非均匀异质性不同，因为后者仅是整体单一尺度下的非均匀性的反映。众所周知，由肿瘤微循环具有典型的分形特征，是不同尺度下血供分布的自相似性和奇异性的综合反映[9]。经治疗后，肿物内部及周边的血管（供）系统被破坏，直接导致如图5所示的时间强化曲线斜率下降，同时也导致与血供密切相关的组织的均匀性和奇异性发生变化，因此治疗前后谱宽度Δα也随之改变，其病理基础可能是肿瘤微循环的破坏、血流灌注减少、肿瘤细胞的凋亡以及肿瘤坏死。RECIST是目前依据肿瘤大小变化评价实体瘤放化疗效的重要标准，虽然该标准简单有效但肿瘤大小的改变常迟于肿瘤内部组织改变，因此有必要寻找一种早期准确评价实体瘤疗效的方法。本研究发现谱宽度Δα的变化与RECIST判断结果具有一致性，由于我们没有对化疗期间的谱宽度Δα变化进行对比，谱宽度Δα是否比RECIST更早判断出了疗效，并作为新的化疗疗效早期评价指标有待更进一步的研究。

综上所述，乳腺DCE-MRI影像的时空多重分形谱分析可以很好揭示肿物内部生长特征，对考察造影剂的动力学效果和辅助分析不同治疗阶段肿物血供分布的变化比较有效。谱宽度Δα的大小与肿瘤的良恶性及恶性肿瘤治疗后恶性度的降低密切相关，有望成为一个评价阶段性治疗后疗效的量化指标。

参考文献

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