程 茹，余史丹，娄月芬△

(1.同济大学附属上海市第四人民医院药剂科 200434；2.联勤保障部队第906医院药剂科，宁波 315300)

猫立克次体(rickettsia felis)，属于立克次体属，是一种新出现的立克次体病原体。目前国内仅见少数个案报道。本文对1例罕见猫立克次体感染肥胖患者的临床资料进行总结分析，并结合文献探讨猫立克次体感染的临床症状、感染指标、检测技术及诊疗方法，旨在提高临床医务工作者对猫立克次体的认识。

1 病例概况

患者，男，32岁，身高175 cm，体重160 kg，体重指数(BMI)52.24 kg/m2。因“高热1 d伴乏力难以行走半天”于2020年11月23日入院。患者前日下午起高热38.5 ℃，入院当日早上难以站立，直至下午意识模糊，由120送到上海市第四人民医院，不伴呕吐，咳嗽咳痰。以“社区获得性肺炎，重症，脓毒性休克，多器官功能障碍综合征(MODS)”收治入院。患者规律体检，家属称平素体健。近3年体重快速增长约100 kg。无基础疾病，否认吸烟饮酒史，无输血史，无食物及药物过敏史。

入院体格检查：体温38.4 ℃，呼吸25次/分，脉搏110次/分，血压65/35 mm Hg。一般情况：发育正常，营养过剩，平车入室，平卧，表情痛苦，言语不利，急性发热病容，昏迷，不合作，问答不配合。双侧瞳孔不等，对光反应迟钝。呼吸音粗，双肺可闻及湿罗音，心前区无隆起，未见心尖搏动。双下肢轻度压陷性水肿，以大腿根部为甚，双侧小腿和下腹部可见皮肤色素沉着，双侧小腿多处破损伴焦痂。

辅助检查：白细胞16.56×109/L，中性粒细胞82.90%,C反应蛋白157.33 mg/L，嗜酸性粒细胞0%；肌酐294.0 μmol/L，尿素9.39 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶183.08 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶306.96 U/L，葡萄糖14.5 mol/L，降钙素原10.497 ng/mL；胸部CT平扫显示双肺炎症，局部实变。

初步诊断：脓毒性休克、社区获得性肺炎，重症、MODS、肾功能不全、急性肝损伤、全心扩大、呼吸衰竭、下肢软组织感染、2型糖尿病、肥胖、代谢性酸中毒。

主要治疗经过：患者入院后气管插管，呼吸机IPPV模式辅助通气中，给予注射用亚胺培南西司他丁钠1 g(静脉滴注，每6小时1次)、注射用替加环素100 mg(静脉滴注，每12小时1次)、注射用醋酸卡泊芬净70 mg(静脉滴注，每天1次)抗感染治疗。入院第2天，体温38.3 ℃，双下肢散在皮肤焦痂，斑片样发红(图1)，右下肢大腿内侧、小腿皮肤温度高。入院第3天，血培养二代测序结果：猫立克次体；痰培养二代测序结果：鲍曼不动杆菌。考虑患者存在中枢神经系统感染，给予多西环素0.2 g(静脉滴注，每12小时1次)。入院第5天，给予多西环素0.2 g(静脉滴注，每12小时1次)。入院第6天，体温37.3 ℃，较之前明显下降，双下肢皮肤焦痂、红肿好转(图2)。入院第13天，血培养二代测序结果：未报异常；嗜酸性粒细胞恢复正常(1.7%)；肝肾功能明显好转(肌酐115.7 μmol/L；丙氨酸氨基转移酶67.09 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶30.78 U/L)；双下肢散在色素沉着，无明显红肿、焦痂。入院第29天，患者好转出院。

2 讨 论

2.1 猫立克次体感染的治疗依据

猫立克次体是一种寄生于细胞内的革兰阴性原核生物,属于立克次体属，是一种新出现的立克次体病原体[1]。猫立克次体通过媒介生物的叮咬而传染给人[2]。研究表明宿主因素通常在立克次体感染的严重程度中起重要作用，这些因素包括年龄较大、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症、接受磺胺类药物治疗、糖尿病、男性[3]。本例患者病态肥胖，会降低自身免疫功能，从而导致保护性免疫成分没能有效地参与宿主反应。并且患者入院诊断出糖尿病，肥胖较大可能为其主要致病原因。肥胖导致的免疫功能低下和糖尿病可能是该患者疾病向严重情况发展，最终发生重症肺炎和脓毒性休克的重要原因。

发烧(高于38 ℃)、头痛、肌肉酸痛和皮肤损伤是猫立克次体感染最常见的症状。除此之外还有呼吸道和消化道症状(咳嗽[4]，肺炎，恶心，呕吐和腹泻[5])、神经系统症状(亚急性脑膜炎[6-7]和急性多发性神经病变[8])。本例患者入院时高热(38.5 ℃)，重症肺炎，双侧小腿可见皮肤色素沉着，多发破损焦痂符合立克次体感染的典型症状，患者发病急、感染重，考虑存在中枢神经系统感染，但患者过于肥胖，呼吸机辅助通气中，无法进行脑脊液检测。

猫立克次体感染期间，感染指标如白细胞、中性粒细胞等检测结果通常在正常范围内，但有些病例会发生血小板减少症和肝功能异常(胆红素、氨基转移酶水平升高)[9]、嗜酸性粒细胞较少或消失[10]。本例患者检测指标提示肝功能异常(丙氨酸氨基转移酶183.08 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶306.96 U/L)、嗜酸性粒细胞消失。

检测方法：诊断人类立克次体感染最普遍的方法是血清学方法，即间接免疫荧光实验[1，11]。此方法缺点在于在疾病的最初几天，很少检测到立克次体抗体并且无法区分患者感染的立克次体的类型，但此方法快速、操作简便，仍为立克次体感染实验室诊断的主要手段。近年来，随着分子生物学技术的发展，PCR技术和宏基因二代测序(mNGS)被广泛应用，它们具有敏感度、特异度高的优势。目前报道的猫立克次体感染病例大多由PCR技术诊断。mNGS无需特异性扩增，尤其适用于急危重症和疑难感染的诊断。本例患者为年轻男性，突发急性感染性休克，需尽快明确感染源，因此送检血样进行mNGS测定，结果提示罕见病原菌猫立克次体感染，从而早期进行针对性治疗，改善预后，表明mNGS在不明感染快速精准诊断中具有一定的临床应用价值[12]。

猫立克次体感染的症状与其他立克次体和病毒感染的症状很相似，临床上难以区分，因此由于误诊导致其发病率可能被低估。此外，猫立克次体感染也具有自限性特点，这是导致其发病率被低估的另一个原因[13]。在大多数情况下，猫立克次体感染患者症状多为轻度到中度，但现在越来越多报道表明猫立克次体感染会导致呼吸系统、神经系统等严重疾病，甚至引发多器官功能损害，如高热、呕吐、重症肺炎、肝炎、脑膜炎等疾病。目前没有猫立克次体感染引起患者死亡的报道，但立克次体感染有死亡病例。因此当常规用广谱抗生素治疗无效时，应考虑非典型病原体感染，对于怀疑立克次体感染的患者，可以给予相应治疗，并且进行相应检测，明确是否为立克次体感染[1]。

2.2 治疗药物选择

目前猫立克次体感染多参考立克次体感染的常规治疗方法，并取得了良好的治疗效果。立克次体感染治疗药物为多西环素、四环素、氯霉素等，首选药物为多西环素。文献报道多例猫立克次体感染使用多西环素进行治疗后，患者均症状减轻，迅速好转[1，7]。目前也有文献报道氯霉素治疗猫立克次体感染效果良好，在墨西哥，有2例患者因猫立克次体导致严重感染，经氯霉素治疗后，3 d内症状减轻，5 d后完全恢复[7]。此外，利福平、红霉素、阿奇霉素、喹诺酮类药物、替加环素均被报道对治疗立克次体感染有效。1例经PCR检测证实为立克次体感染并对多西环素不耐受的患者使用利福平治疗后12 h症状得到缓解，10 d后完全康复[14]。也有文献报道利福平与红霉素或阿奇霉素联合使用成功治疗立克次体感染[15-16]。喹诺酮类药物莫西沙星[17]、环丙沙星[18]被报道治疗立克次体感染有效，目前被认为是良好的替代药物。有研究使用豚鼠模型，发现替加环素在体外和体内均具有抗立克次体的活性，当感染立克次体的豚鼠可能会死于感染时，用替加环素治疗可以缓解发烧并减轻严重感染的迹象。不过，以上药物也有治疗感染失败的案例[19-20]。目前治疗立克次体感染时多西环素仍为一线用药，替代药物治疗效果仍需进一步研究。本例患者经替加环素抗感染治疗，高热、皮肤损伤、嗜酸性粒细胞消失等猫立克次体感染症状均未明显好转，提示替加环素对本例猫立克次体感染患者治疗效果不佳，之后给予多西环素治疗患者3 d内体温明显下降(37.5 ℃以下)，双下肢皮肤红肿好转，无渗液，5 d后嗜酸性粒细胞恢复正常，多西环素治疗有效。

2.3 抗感染药物剂量选择

根据WHO标准，患者按照BMI分为5组：体重不足(BMI<18.5 kg/m2)，正常体重(BMI 18.5～24.9 kg/m2)，超重(BMI 25～29.9 kg/m2)，肥胖(BMI 30～39.9 kg/m2和病态肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)，本例患者BMI 52.24 kg/m2属于病态肥胖[21]。肥胖会影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄[22]，主要引起药物表观分布容积与清除率的改变。

多西环素在体内主要分布在肝脏、肾脏中，只有极少量透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血药浓度的15%[23-24]。目前多西环素在肥胖患者中使用无相关研究资料，本例患者体重约为正常成年人2倍，并且考虑有中枢神经系统感染，因此患者使用剂量调整为正常剂量的两倍(0.2 g，静脉滴注,每12小时1次)，患者耐受良好，无不良反应发生。

本病例为1例罕见猫立克次体感染的肥胖患者，提示了临床工作中医师应该掌握罕见致病菌的诊断及治疗和个体化给药方案，在初始抗感染效果不理想时，积极寻找可能的致病菌，从而快速进行诊断与治疗。肥胖患者的给药剂量是一个复杂的问题，目前肥胖患者抗生素给药剂量数据有限，并且主要来自观察性研究，抗生素负荷剂量和治疗药物监测的作用还需要进一步研究。