周 锐,李 佳,孙 杰,白金霞,宋 威,卢昕媛,张 涛,张 黔,万 健△

(上海市浦东新区人民医院:1.急诊与重症医学科；2.耳鼻喉科 200000)

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)是常见耳鼻喉科疾病,慢性化脓性炎症常累及多个鼻窦,引发鼻塞、嗅觉障碍、脓涕及头疼等症状,其病因复杂、病程迁延、反复发作,难以治愈[1]。对于CRSwNP,手术清除病灶是最常用、最直接、最有效的方法,且鼻内镜手术还具有微创、出血量小等优点[2],但是手术依然对呼吸道黏膜上皮纤毛清除系统造成不同程度损伤,故术后复发率及并发症发生率较高[3]。因此,唯有通过药物辅助治疗才能进一步降低术后复发率及并发症发生率。目前,相关药物及用药方式的选择尚无统一标准。氨溴索注射液是一种黏液溶解剂,临床主要适用于咳嗽有痰的患者,它能够减少支气管黏液腺的分泌,促进支气管纤毛的蠕动,从而促进痰液的排出,同时也降低痰液的黏稠度,使痰液易于咳出。临床上主要用于治疗急慢性支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及支气管扩张等,也可用于治疗这些疾病引起的痰液黏稠、咳痰困难等。大量临床研究发现盐酸氨溴索注射剂型的应用会出现恶心呕吐、皮肤瘙痒、头痛等不良反应,其发生原因除与药品本身特性有关外,还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不合理给药途径、不当配伍用药、输液速度过快等有关,因此临床医生在使用盐酸氨溴索注射剂型时局限性较大[4-5]。虽然国外氨溴索雾化吸入剂型的研究和使用已经较为普遍,目前雾化吸入的治疗方式也广泛应用于治疗呼吸系统相关疾病,将药物雾化成小分子颗粒,呼吸吸入直达肺泡吸收,提高了肺部的给药浓度,临床效果显著。为此,笔者对120例CRSwNP患者进行分组试验,探讨了吸入型氨溴索制剂与氨溴索注射液静脉注射治疗对呼吸道黏膜上皮纤毛形态与功能的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年1月至2021年5月收治的CRSwNP患者120例。男77例,女43例；年龄41～77岁,平均(58.35±10.64)岁；病程0.5～7年,平均(3.16±1.12)年；疾病分型：Ⅰ型17例,Ⅱ型29例,Ⅲ型48例,Ⅳ型26例。纳入标准：(1)符合《慢性鼻-鼻窦炎诊疗指南》的诊断标准[6],并经内窥镜、X线或CT检查确诊；(2)符合鼻内镜切除手术适应证；(3)入组前1周内无糖皮质激素、氨溴索用药史；(4)无鼻部手术史。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾等重要器官功能障碍者；(2)合并其他呼吸系统疾病者；(3)合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病者；(4)合并严重精神障碍及认知功能障碍者；(5)治疗依从性差者；(6)试验药物使用禁忌者。按随机数字表法将患者分为两组,雾化组60例,注射组60例。本研究经医院医学伦理委员会审核批准,患者均签署研究知情同意书。

1.2 方法

两组均行CRSwNP鼻内镜切除术,患者全身麻醉后,内窥镜下切除鼻腔内病变组织,清除窦腔息肉组织、病变黏膜及鼻腔内分泌物,保留正常鼻腔黏膜和可逆性黏膜组织,矫正鼻窦腔内变异结构,以膨胀海绵填塞支撑,建立鼻腔通气及设置引流,术后常规抗感染治疗。

注射组：术后使用盐酸氨溴索注射液(国药准字：H20133242,2 mL：15 mg×10支/盒,山东方明药业集团股份有限公司)15 mg+100 mL生理盐水静脉滴注,连续使用1个月。

雾化组：在注射组治疗的基础上联合雾化吸入,用盐酸氨溴索溶液(生产批号：1X171201,2 mL：15 mg×10支/盒,上海禾丰制药有限公司)15 mg+生理盐水2 mL等体积稀释后经雾化器吸入给药,每天2次,连续使用1个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效评价标准

观察两组治疗1个月的临床疗效,显效：窦口开放及上皮化状态良好,窦腔黏膜水肿全部消失,无黏性或黏脓性分泌物；有效：窦口开放及上皮化状态良好,窦腔黏膜组织少量水肿、肥厚,内镜下可见少量黏性或黏脓性分泌物；无效：窦口开放及上皮化状态不良,窦腔黏膜组织水肿、肥厚及肉芽组织增生,有大量黏性或黏脓性分泌物。总有效率=(显效+有效)/总数×100%。

1.3.2呼吸道黏膜上皮纤毛形态测量

治疗前和治疗后1个月取窦腔黏膜标本以10%甲醛溶液固定,经石蜡包埋、切片、染色后在光学显微镜下随机选择5个低倍视野观察黏膜炎症细胞浸润、黏膜细胞水肿、黏膜组织增生、纤毛细胞减少、病理性腺体增生情况,记录相应结果。

1.3.3呼吸道黏膜上皮纤毛功能测量

治疗前和治疗后1个月采用糖精清除试验测量鼻黏膜纤毛清除率(nasal mucociliary clearance rate,NMCR)、鼻黏膜纤毛清除速度(nasal mucociliary clearance speed,NMCS)、鼻黏膜纤毛传输速度(nasal mucociliary transmission speed,NMTS)。患者正坐,清洁鼻腔后保持平静的情绪呼吸,将直径小于1 mm的糖精颗粒置于患者下鼻甲表面开始计时,位置距下鼻甲头部1 cm,30 s执行1次吞咽动作直到感受到甜味,记录时长(正常范围20～40 min,超过40 min定义为呼吸道黏膜上皮纤毛功能减弱)。

1.3.4不良反应

观察患者治疗后1个月的不良反应发生情况。包括恶心呕吐、头晕头痛、皮肤瘙痒、咽部不适、食欲不振和全身乏力等,并计算不良反应发生率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 基线资料

两组性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 临床疗效

雾化组临床总有效率(95.00%)高于注射组(81.67%),差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.3 窦腔黏膜上皮纤毛形态

两组治疗后黏膜炎症细胞浸润、黏膜细胞水肿、黏膜组织增生、纤毛细胞减少、病理性腺体增生病例均明显减少(P<0.05),雾化组上述病例数明显少于注射组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后窦腔黏膜上皮纤毛形态比较[n(%)]

2.4 窦腔黏膜上皮纤毛功能

两组治疗后NMCR、NMCS及NMTS均明显升高,雾化组治疗后NMCR、NMCS及NMTS高于注射组(P<0.05),见表4。

表4 两组治疗前后窦腔黏膜上皮纤毛功能比较

2.5 不良反应

不良反应总发生率两组间差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

CRSwNP是耳鼻咽喉科难治性疾病,发病机制复杂,一般认为与免疫功能紊乱、鼻腔上皮细胞功能障碍、致病菌感染等有关,临床表现为呼吸道症状及持续性头疼等,严重影响患者生活质量[7-8]。鼻腔窦腔黏膜正常生理结构被破坏导致分泌物无法正常排出,以致分泌物长期蓄积堵塞而出现息肉[9-10]。鼻内镜手术是CRSwNP的常用治疗手段,通过高分辨率可视冷光源微创切除病变黏膜组织及息肉,可有效改善临床症状、恢复窦道功能。生理状态下,呼吸道纤毛对进入呼吸道内的病原体和过敏原具有清除作用。

盐酸氨溴索注射液是目前临床上使用广泛的祛痰剂,能刺激呼吸道表面活性剂的形成,调节浆液性与黏液性物质的分泌,可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用,降低痰液及纤毛的黏着力,进一步促进痰液咳出,减轻咳嗽症状[8]。盐酸氨溴索注射液还能刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌肺泡表面活性物质,而肺泡表面活性物质可以维持肺泡的稳定及末端气道通畅,具有抗黏附作用,促进痰液运输,使痰液易于咳出。临床上盐酸氨溴索常作为黏液溶解剂。从给药方式看,盐酸氨溴索有静脉注射和雾化吸入两种。盐酸氨溴索静脉注射给药,药物到达肺部的浓度较雾化吸入低,雾化吸入疗效能得到保证且药物用量更小。静脉给药可作用于全身,靶器官药物浓度相对较低,且有可能出现全身过敏症状,在儿科还会延长患儿的输液治疗时间,依从性降低[9]。雾化吸入疗法是利用压缩空气为驱动,将盐酸氨溴索注射液雾化为可吸收的微粒(直径3～6 μm),悬浮于气体中,形成气雾剂,输入呼吸道,直达作用部位,促进肺泡表面活性物质的合成,减少炎性介质释放,影响气道壁离子转运和电位差,从而增强咳嗽的清除作用,可作为全身治疗的辅助和补充。雾化吸入的特殊用药方法使药物在患者体内起效时间较常规注射更快。雾化吸入盐酸氨溴索可促进痰液的排出[5]。最为关键的是,吸入型氨溴索制剂可通过雾化器控制氧流量,患者可个性化地把控用药剂量,在有效地溶解及排出黏液、清洁及润滑呼吸道的同时刺激呼吸道表面活性物质分泌、抑制炎症细胞聚集、改善呼吸道纤毛活动功能,促进痰液、病原体排出,减少炎症细胞浸润[9]。相反,单纯盐酸氨溴索注射液静脉注射属于间接给药,无法直接作用于病变部位以快速排出痰液及炎症分泌物,因而术后炎症细胞浸润发生率较高。炎症细胞浸润一旦发生,则可能进一步导致病理性腺体增生、纤毛细胞减少、黏膜细胞水肿及黏膜组织增生等呼吸道黏膜上皮纤毛形态结构改变,从而影响呼吸道黏膜上皮纤毛功能,导致治疗失败而复发。

本研究CRSwNP鼻内镜切除术后采用盐酸氨溴索注射液联合雾化给药，与单纯盐酸氨溴索注射治疗相比，疗效更显著(95.00%vs.81.67%),炎症细胞浸润、病理性腺体增生、纤毛细胞减少、黏膜细胞水肿及黏膜组织增生等呼吸道黏膜上皮纤毛形态表现显著更佳,呼吸道黏膜上皮纤毛功能指标NMCR、NMCS及NMTS显著更优,不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。由此可知,雾化吸入联合静脉注射盐酸氨溴索比单纯静脉注射盐酸氨溴索的治疗效果更理想。蔡光烨[7]和杨建平[10]认为,盐酸氨溴索静脉注射联合雾化吸入对呼吸系统疾病的疗效之所以高于单纯盐酸氨溴索静脉注射,是因为雾化吸入给药的吸入率高,药物可直接进入呼吸道并在局部聚集以提高给药浓度。

综上所述,相比于单纯盐酸氨溴索注射液静脉注射治疗,盐酸氨溴索联合雾化吸入对CRSwNP患者呼吸道黏膜上皮纤毛形态与功能的改善效果更显著,临床疗效更高,不良反应与单纯应用盐酸氨溴索注射液静脉注射治疗无明显差异,兼顾安全性和有效性,可在临床推广应用。