李晨清

摘 要：脑干肿瘤是一种病灶起源于脑干组织的中枢神经系统肿瘤。脑干解剖结构和功能复杂，其中包含维持人体生命中枢的神经核和丰富的传导神经纤维，其特殊的生长位置，增加了外科切除手术治疗难度。临床实践表明，脑干肿瘤外科治疗常见严重并发症为周围重要神经核和神经传导束损伤。因此，评估术前肿瘤位置及其与周边结构关系，是保障外科手术治疗效果的关键。术前神经导航可有效评估肿瘤可切除性和手术入路的选择。术中神经电生理监测实时监测重要神经核功能，反馈神经组织损伤程度，可有效保护神经，避免损伤。

关键词：神经干细胞;中枢神经系统肿瘤;原发性脑肿瘤

引言

自主神经系统主要由交感神经系统和副交感神经系统组成，两者可拮抗、协同或独立地调节机体除骨骼肌外所有器官、组织的非随意运动及分泌功能，维持机体正常生理活动和内环境稳态。近十年来，自主神经在恶性肿瘤中发挥的作用及机制引起了越来越多研究者的重视，阐明自主神经系统在肺癌发生、发展中的作用及其分子机制对于明确肺癌发病机制和提供新的癌症治疗思路具有重大意义。

一、NSCs的肿瘤趋向性

NSCs的主要功能是在脑组织发生损伤后自发迁移到损伤区域，继而通过增殖或者分化来替代受损的神经元和胶质细胞，修复受损组织。组织损伤常伴随缺氧的发生，使组织细胞上调缺氧诱导因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）的表达，进而诱导受损组织周围细胞上调表达包括基质细胞衍生因子-1（stromalcell-derivedfactor-1，SDF-1）、单核细胞趋化蛋白 -1 （monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多种趋化因子，最终触发 NSCs 向损伤组 织的迁移 。肿瘤组织中因肿瘤细胞的快速增殖，往往会形成缺氧微环境。2000年，首次报道了人NSCs特异性向GBM的迁移现象。pNSCs或者利用pNSCs建立的细胞系均具有特异性靶向肿瘤组织的迁移能力。此外，NSCs可向乳腺癌、黑色素瘤以及肺癌等外周来源的颅内转移病灶迁移。因此，NSCs向肿瘤组织的迁移具有良好的组织兼容性，既可以用于治疗原发性神经系统肿瘤，也可用于外周系统肿瘤发生的颅内转移的治疗。

二、自主神经系统失衡对癌症的影响

肿瘤微环境指的是肿瘤生长的环境，由基质细胞、免疫细胞、细胞外基质以及血管和神经构成。自主神经系统在TME中的分布不同于正常组织且与肺部恶性肿瘤的不良预后有关，如手术治疗后局部复发或远处转移的肺腺癌患者肿瘤组织中的自主神经密度相较于健康人的肺組织有所增高，临床结局相对较差。同样的结论也见于前列腺癌和乳腺癌。交感神经调节参与肿瘤生长和转移的病理过程，如血管生成、免疫逃逸和炎症反应从而促进多种肿瘤进展，阻滞交感神经肾上腺素能受体也被证实可以逆转肺癌细胞的恶性增殖。副交感神经在癌症进展中所起的作用及其机制还未明确，据目前已发表的研究成果可知副交感神经对肺癌的影响比较复杂，如基础研究显示副交感神经系统可通过胆碱能受体促进肺癌发展，而临床研究发现副交感神经高活性与肺癌患者较好的生存结局有关。

三、NSCs抗肿瘤制剂的临床应用

根据最新的研究表明（截至2021年8月），美国国立卫生院（NIH）官方网站ClinicalTrials注册的基于NSCs为效应制剂的抗肿瘤研究项目共5项，适应症均为GBM，使用的效应分子包括溶瘤病毒和前药转化酶两类。在上述5项临床研究中，使用的前药酶分别为胞嘧啶脱氨酶和羧酸酯酶。另外2项临床研究中使用的效应分子为溶瘤腺病毒。公布的1期临床研究结果表明，在给受试者注射HB1.F3.CD联合口服5-FC治疗后，患者表现出良好的耐受性，虽然无疾病生存期和总生存期与常规治疗组相比差异无统计学意义，但是该研究首次验证了NSCs制剂的临床安全性。基于NSCs的前药转化酶系统和溶瘤病毒各有利弊，包括：前药转化酶相关的前体药物临床安全性和有效性均已经过验证，但是这一策略对患者自身抗肿瘤免疫反应的激活有限;溶瘤病毒可以有效诱发机体的抗肿瘤免疫反应，但是OVs是否会引起NSCs的不可控突变仍待进一步的研究论证。总而言之，目前在研的临床项目均处于早期阶段，因此NSCs制剂的安全性和有效性还有待进一步验证。

四、结语

自主神经系统失衡是恶性肿瘤发生和发展的重要组成部分，其中交感神经在肺癌进展中的促进作用已经被大量研究证实，副交感神经的作用还有待进一步明确。目前已有多种反映自主神经功能的检测技术，一些无创且易于获取的检测方法如心率变异性和心率减速力均已应用于临床，为了解肺癌患者自主神经平衡状态改变与病情进展间的关联提供了有效帮助。后续研究还需继续探索自主神经系统在癌症中的其他潜在机制，并结合外科学、药理学和遗传学的方法对TME中的自主神经信号进行调控，使自主神经靶向抗癌疗法成为可能。未来需要开展更多随机对照临床试验和前瞻性队列研究，在克服回顾性观察性研究存在的局限性的同时，有助于发现和明确自主神经相关治疗方法对改善肺癌患者生存率的任何有益影响。

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