吕景霞 丁平安 张志栋 王冬 赵雪峰 檀碧波 刘羽 范立侨 李勇 赵群

随着中国医疗水平的提高，老年胃癌患者（年龄≥70岁）的检出率以及治疗期望值持续增加，约占所有确诊胃癌患者的21.1%[1]。如何更好的评估老年胃癌患者的手术风险及预后，并给于积极的个体化治疗，改善生存质量、延长生存期，越来越受到临床医师关注。因而，选择一种简单有效的预后评价指标对于解决这一问题尤为重要。近年来，一些反应机体炎症状态的指标如系统性炎症反应指数（systemic immune-inflammation index，SII）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）已被证实与多种恶性肿瘤患者的预后相关[2-3]。同时预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）作为一种简单、易行的营养检测指标也广泛运用于临床，相关研究证实其与多种恶性肿瘤预后相关[4-5]。但目前关于术前SII-PNI评分与老年胃癌患者临床病理特征及预后的关系研究鲜见报道。本研究回顾性分析2012年1月至2015年1月行根治性手术治疗的老年胃癌患者的临床病理资料，探讨术前外周血SII-PNI评分与老年胃癌患者临床病理特征及预后的关系，为临床诊疗策略选择提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年1月至2015年1月于河北医科大学第四医院行根治性手术治疗的老年胃癌患者。纳入标准：1）术前经胃镜咬检病理确诊为腺癌，且年龄≥70岁；2）能够耐受胃癌根治手术治疗；3）可获得完整的临床病理资料以及随访治疗；4）术前未接受过任何抗肿瘤治疗；5）术前未出现相关感染及急慢性炎症反应及血液系统疾病。排除标准：1）同时存在远处脏器转移；2）肉眼或镜下切缘癌细胞残留（R1/R2切除）；3）同时合并其他肿瘤病史；4）术前合并感染者，血常规结果异常。按照上述标准共纳入327例老年胃癌患者。所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 SII及PNI计算方法 所有患者在手术前1周内空腹采集外周静脉血，使用自动血液分析仪（Beckman Coulter LH750，美国）测量分析外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数；使用自动血液分析仪（Beckman Coulter AU5800，美国）测量分析外周血白蛋白水平。SII计算公式为SII=中性粒细胞×血小板计数/淋巴细胞计数[6]，PNI计算公式为PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴细胞总数[7]。

1.2.2 治疗方法 全组患者均接受胃癌根治术且均为R0切除，术后辅助治疗按TNM分期进行筛选，其中T1期高危患者及T2期以上患者进行以氟尿嘧啶类为主的辅助化疗，Lauren分型为肠型者采用XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案；Lauren分型为弥漫型及混合型者采用SOX（奥沙利铂+替吉奥）方案，若患者条件不允许联合化疗，则给予单药替吉奥或单药卡培他滨治疗[8]。

1.2.3 临床病理资料 收集患者的性别、年龄、合并症评分（Charlson comorbidity score，CCS）、ASA评分、术前血清肿瘤标志物CEA、CAl9-9、CA72-4、Borrmann分型、NRS2002评分等，术中是否联合脏器切除以及患者术后病理资料，包括肿瘤大小、病灶位置、肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、脉管浸润、神经浸润、Lauren分型以及pTNM分期情况等。

1.2.4 随访 所有患者治疗后均给予随访，随访时间截至2020年1月。主要通过电话、门诊复查、住院检查等方式进行。医院检查包括全腹与胸部CT、胃镜及肿瘤标志物检查等。全组患者随访18～92个月，中位随访71个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，通过ROC曲线确定SII、PNI的最佳cut-off值。采用Spearman’s相关系数进行相关分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素生存分析采用Log-rank检验，多因素生存分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前SII、PNI的计算及最佳分界值及评分

SII、PNI的ROC曲线分析结果显示，SII最佳cut-off值为551.0[曲线下面积（area under curve，AUC）=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.001]，其对应的敏感度为0.802，特异度为0.884；PNI最佳cut-off值 为44.9[AUC＝0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05]，其对应的敏感度为0.785，特异度为0.870（图1）。SII与PNI具有相关性（r=-0.742，P<0.05）。根据该SII、PNI最佳cut-off值对患者进行评分分组，其中SII<551.0和PNI>44.9记0分（152例，46.48%）；SII≥551.0或PNI≤44.9记1分（111例，33.94%）；SII≥551.0且PNI≤44.9记2分（64例，19.57%）。

图1 术前SII、PNI和两者联合时预测老年胃癌患者术后预后的ROC曲线

2.2 术前SII-PNI评分与老年胃癌患者临床病理特征的关系

术前SII-PNI不同评分患者中，肿瘤直径、组织学类型、肿瘤浸润程度（pT分期）、淋巴结是否转移（pN分期）、pTNM分期、脉管浸润、神经受侵发生率及Ki-67阳性比例比较，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。而各组之间在性别、肿瘤部位、Borrmann分型、Lauren分型、CCS评分、ASA评分及血清标志物CA72-4、CA19-9、CEA的表达方面差异均无统计学意义（均P>0.05，表1）。

表1 两组胃癌患者临床病理特征比较

表1 两组胃癌患者临床病理特征比较 （续表1）

2.3 术前SII-PNI评分与老年胃癌患者的术后并发症发生的关系

全组患者术后出现并发症者共155例（47.40%），其中出现手术相关并发症者68例（20.80%），最常见的是吻合口瘘，其次是腹腔感染、出血、胃瘫等；出现非手术相关并发症者106例（32.42%），最常见的是肺部感染，其次是心功能衰竭及胸腔积液等。单因素分析显示，SII-PNI评分、NRS2002评分、CCS评分、术中联合脏器切除以及pTNM分期是老年胃癌患者术后出现并发症的危险因素（均P<0.05）。Logistic多因素分析显示，SII-PNI评分为2分（OR=5.372，95%CI：2.681～11.258；P=0.001）、CCS评分≥2分（OR=4.421，95%CI：1.236～8.124；P=0.013）为影响老年胃癌患者术后发生并发症的独立影响因素（表2）。

表2 影响老年胃癌患者术后发生并发症的Logistic多因素分析

2.4 术前SII-PNI评分对老年胃癌患者预后影响

全组患者5年生存（overall survival，OS）率为21.10%，其中SII-PNI评分为0分者5年OS为29.68%，而SII-PNI评分为1分、2分者5年OS分别为17.12%、6.56%，3组之间比较差异均具有统计学意义（P=0.002、0.014，图2A）。低SII组5年OS明显优于高SII组（51.21% vs. 5.73%，P<0.001，图2B），高PNI组5年OS优于低PNI组（40.12% vs. 3.43%，P<0.001，图2C）。单因素分析显示，肿瘤部位、肿瘤直径、组织学类型、Borrmann分型、肿瘤浸润深度pT分期、淋巴结转移pN分期、肿瘤pTNM分期、Lauren分型、脉管瘤栓有无、Ki-67阳性比例、血清中肿瘤标志物CEA表达情况以及术前SII-PNI评分均是影响老年胃癌患者预后的危险因素（均P<0.05）。Cox比例风险模型多因素分析显示，肿瘤组织学类型为低-未分化类型（P=0.023）、肿瘤浸润深度pT分期为pT4a～pT4b期（P=0.016）、存在淋巴结转移（P=0.014）、肿瘤pTNM分期为ⅢA～ⅢC期（P=0.001）和术前SII-PNI评分为2分（P=0.001）是影响老年胃癌患者预后的独立危险因素（表3）。

图2 老年胃癌患者5年OS曲线

表3 影响327例老年胃癌患者预后的Cox回归多因素分析

2.5 术前SII、PNI及二者联合SII-PNI评分分别预测胃癌患者预后情况的比较

ROC曲线分析显示，术前SII（AUC=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.05）、术前PNI（AUC=0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05）对胃癌患者根治术后5年OS预测能力相一致，但两者联合SII-PNI（AUC=0.970，95%CI：0.945～0.995；P<0.05）较单一的预后评估系统均有更大的AUC，预测能力最为突出（图1）。

3 讨论

目前针对老年胃癌患者的治疗手段主要为根治性手术治疗，但仍有35%～70%的患者术后会出现局部复发或远处转移[9]。越来越多的研究表明机体炎症反应与肿瘤的发生、发展密切相关，而SII作为一种反映机体系统性炎症反应指标，已被证实与胃癌患者预后密切相关，可以用来预测患者的预后[10]；同时PNI作为一种反映患者营养状态的指标，目前广泛运用于评估围手术期相关并发症发生及预后情况[11]。SII联合PNI组成的一种新评分系统可以直观地反应机体炎症状态及营养状态。本研究通过分析327例老年胃癌患者（年龄≥70岁）的围手术期临床资料，旨在探讨术前外周血SII-PNI评分系统与老年胃癌患者临床病理特征的关系以及对预后的影响，为临床诊疗策略选择提供依据。

本研究中SII-PNI评分越高的患者肿瘤直径越大、肿瘤pT分期越高、肿瘤pTNM分期越晚、越容易发生淋巴转移，与Lin等[12]研究结果一致。同时SIIPNI评分为0分、1分、2分的围手术期并发症发生率分别为35.53%、54.95%、62.50%，这表明随着SIIPNI评分的升高，老年胃癌患者围手术期并发症的机率也随之升高。同时对可能影响术后并发症发生的危险因素进行多因素分析发现，SII-PNI评分为2分是引起并发症发生的独立危险因素，提示对于老年胃癌患者围手术期合并营养不良、免疫功能低下时，手术风险较高，术后出现更容易出现相关并发症，与Lee等[13]研究一致。因此在临床工作中，对于老年胃癌患者术前运用SII-PNI评分进行评估，可以筛选出术后容易出现并发症的高危患者，针对此类患者在术前做出针对性的处理及相应的治疗，对提高老年胃癌患外科治疗的预后具有重要的临床意义。

本研究生存分析结果显示，SII-PNI评分与患者总体生存时间密切相关，评分为2分是影响老年胃癌患者术后预后的独立危险因素之一。SII-PNI评分越高表明机体中性粒细胞和（或）血小板计数相对增加，而淋巴细胞相对减少，同时血清白蛋白水平下降。有研究[14]表明，胃癌患者体内血小板计数增加可以促进血小板在肿瘤细胞、毛细血管内皮细胞或内皮下基膜部通过一系列的复杂机制形成黏连桥，这将有助于癌细胞发生转移及侵袭。中性粒细胞升高可释放促进癌灶形成与侵袭和转移相关的促血管生成因子VEGF，释放弹性蛋白酶，继而促进肿瘤的发展及转移[15]。淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，具有参与肿瘤的杀伤作用；而淋巴细胞降低将为肿瘤细胞发生浸润转移提供了有利条件，较计数正常患者更容易出现肿瘤进展[16]。另外还有研究结果表明，恶性肿瘤患者由于自身肿瘤的恶性消耗，机体白蛋白水平明显低于健康人群，同时也是机体营养状态较差的表现，是影响胃癌患者预后及术后出现并发症的危险因素之一[17]。因此，机体内相对增高的中性粒细胞和（或）血小板计数，而相对减少的淋巴细胞以及血清低白蛋白水平均与肿瘤的发生发展呈正相关，也与围手术期出现并发症密切相关，这与本研究结果一致。

综上所述，术前SII-PNI评分可有效预测老年胃癌患者的预后及围手术期并发症的发生，这将有助于临床医师鉴别出高风险老年胃癌患者，同时针对此类患者还可以进行合理的个体化治疗以及更加密切的随访工作。但本研究由于是一项回顾性、单中心研究，病例数有限，具有一定的局限性，所得结论仍有待大样本量及多中心的临床研究加以验证。