谭静 ，黄晓玲 ，黄平 *，梁丽君

肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由汉坦病毒属病毒感染引起的自然疫源性急性传染病，以肾功能损害、高热、毛细血管损伤和低血压休克为主要临床表现；多在亚欧地区流行，是我国法定报告传染病（乙类）之一［1-3］。我国是HFRS高发地区，病原体包括汉坦病毒（hantan virus，HTNV）和汉城病毒（seoul virus，SEOV）2个血清型；人类通过接触啮齿动物或其排泄物而感染［2］。

俄罗斯2000—2017年HFRS年均发病率为4.9/10万，病死率达0.4%［4］。黑龙江省是国内最早发现HFRS的区域，2018年发病率为3.3/10万，男性病例数是女性的3倍，以41～60岁农民为主要发病人群［5］；山东省2004—2017年年均发病率为15.30/10万，病死率为1.18%，相对湿度与HFRS流行呈负相关［6］；而广东省2004—2014年年发病率呈逐年上升趋势〔（0.069～0.328）/10万〕［7］。韩国学者PARK等［8］报告，6名医护人员在接触HTNV血清型的HFRS患者后出现发热等症状，2名医护人员伴有HFRS IgG抗体水平升高，但无明确证据显示HTNV在人与人之间传播。目前，HFRS依然是亚欧地区的一种不能忽视的急性传染病。

王玲等［9］报告淄博市HFRS具有春季和秋冬季两个发病高峰，且发病具有聚集性特征。邵瑛琦等［10］利用2005—2014年湖南省HFRS流行资料，分别构建差分整合自回归滑动平均模型（autoregressive integrated moving average，ARIMA）和指数平滑模型以预测2015年HFRS流行特征，结果发现ARIMA预测效果更佳（RMSESARIMA=16.28，MAPESARIMA=13.18%）。广东地区位于中国大陆东南部（北纬20° 13′～25°31′，东经109°39′～117°19′），属于亚热带季风气候；面积为17.97万平方公里，辖区内有21个地级市。广东省气候具有气温高、降水多、日照长的特征。余靓等［7］曾描述2004—2014年广东省HFRS流行特征并分析存在的防治措施缺陷，此后对HFRS防控有所加强；但从流行特征报告来看，尚存在某些防控短板。为此，本研究收集广东省2015—2021年HFRS流行资料，描述其聚集性特征，发现存在的薄弱环节，探索气象因素对HFRS流行特征的影响，为制定防控策略提供与时俱进的参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2015年1月至2021年6月广东省HFRS资料、人口信息（截至2020年末，常住总人口达11 520.6万，男/女比例为1.095：1）源自中国疾病预防控制信息系统（https://10.249.6.18:8881/cdc/login）。气象资料源自国家气象科学数据中心（http://data.cma.cn/site/index.html），气象监测点包括7个市：广州市、河源市、汕头市、韶关市、深圳市、湛江市和肇庆市。

1.2 诊断标准及病例定义 根据《流行性出血热诊断标准（WS273—2008）》［11］，结合流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行诊断。临床诊断病例是指具有流行病学接触史，伴有典型临床症状，或血常规、尿常规或血生化指标出现异常。确诊病例是指临床诊断病例的血清特异性IgM抗体阳性，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期升高4倍及以上，或标本中检出HTNV RNA，或从标本中分离出HTNV。

1.3 观察指标

1.3.1 HFRS资料和人口信息 HFRS资料包括：病例报告地、病例现居住地、发病时间、死亡时间、年龄、性别、职业等。人口信息包括：常住总人口及性别比例。发病率（incidence rate）=一定时期内某人群中HFRS新发确诊病例数/同期常住人口数。病死率（fatality rate）=一定时期内因HFRS死亡数/同期HFRS确诊病例数；变 异 系 数（coefficient of variation，CV）=均 数（）/标准差（s）×100%。

1.3.2 气象资料 包括：平均气压（average pressure，AP）、 平 均 相 对 湿 度（average relative humidity，ARH）、平均气温（average temperature，AT）、最高气温（maximum temperature，MaT）、最小相对湿度（minimum relative humidity，MRH）、最低气温（minimum temperature，MiT）、20时 至 后 1 d 20时 降 水 量（precipitation，PR）、日照时数（sunshine duration，SD）。

1.4 统计学方法 采用Excel 2013整理HFRS和气象资料，使用SPSS 23.0（SPSS Inc.，Chicago，IL）对HFRS病例资料进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，多组间比较采用χ2检验或趋势χ2检验。通过两步聚类（Two-Step Cluster）处理分类变量和连续变量信息，分析HFRS病例的聚集性分布特征；通过偏相关性分析，初步探索HFRS月病例数与气象因素间的相关性；使用ARIMA分别开展Ljung—Box Q检验、自相关系数函数（autocorrelation coefficient function，ACF）和偏自相关系数函数（partial autocorrelation coefficient function，PACF）方法；ARIMA（p，d，q）拟合包括时间序列平稳化的非季节性差分处理、ACF和PACF诊断模型及参数估计。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HFRS流行概况 广东省2015—2021年报告HFRS确诊病例1 717例（按现居住地），其中户籍为广东省1 627例（94.76%），户籍为外省90例；发病率从2015年的0.30/10万逐年下降至2020年的0.12/10万（χ2趋势=149.70，P＜0.001）。户籍为广东省的临床诊断病例为690例，临床诊断病例与确诊病例的比例为1∶2.36（690/1 627）。按月统计，临床诊断病例与确诊病例呈弱相关性（r=0.551，P＜0.001），见图1。

图 1 广东省HFRS流行特征时间分布Figure 1 Time-series distribution of HFRS cases in Guangdong

6余年间，广东地区HFRS病例共死亡3例，其中2016年2例，2019年1例，病死率分别为0.5%（2/410）和0.3%（1/288）；平均病死率为0.18%（3/1 627）。此外，2016年临床诊断病例死亡1例。

2.2 HFRS流行特征

2.2.1 地区分布 2015—2021年户籍为广东省确诊病例中广州（495例）、东莞（294例）和深圳（240例）共占63.24%，见表1。2015—2020年广东省各市HFRS年均发病率为（0.02～0.63）/10万，最高的是珠海（0.63/10万）、广州（0.56/10万）和东莞（0.55/10万）。广东省报告外省病例中，广州最多（66%，59/90），其次为佛山（18%，16/90）、深圳（6%，5/90）和东莞（4%，3/90）。

表1 广东省2015—2021年HFRS确诊病例地区分布情况Table1 Distribution of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.2 季节分布 户籍为广东省确诊病例发病季节峰值出现在1月（12.72%，207/1 627）和3～5月（34.85%，567/1 627）；2015—2016年发病季节峰值出现在1～3月，2018年发病季节峰值出现在1月。

2.2.3 人群分布

2.2.3.1 性别 2015—2021年户籍为广东省HFRS确诊病例中男/女比例为3.11∶1（1 231/396），其中2018年最低（2.69∶1，218/81），2020年最高（5.65∶1，113/20）；年均确诊病例中男性均多于女性〔（193±57）例与（63±25）例〕，年均确诊病例中男性CV明显低于女性（30%与41%）。不同年份户籍为广东省HFRS确诊病例性别分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2.3.2 年龄 2015—2021年户籍为广东省HFRS确诊病例中25～50岁年龄组占62.75%（1 021/1 627），其中30～40岁年龄组病例呈上升趋势（2015年21.65%，2016年 19.81%，2017年 23.57%，2018年 24.42%，2019年 25.57%，2020年 29.32%），40～50岁 呈 下降 趋 势（2015年 29.88%，2016年 29.56%，2017年25.36%，2018年 22.74%，2019年 25.00%，2020年20.30%）。不同年份户籍为广东省HFRS确诊病例年龄比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2.3.3 职业 2015—2021年户籍为广东省HFRS确诊病例中职业主要由待业（24.46%，398/1627）、商业服务（16.41%）、工人（15.80%）和农民（14.01%）构成。不同年份户籍为广东省HFRS确诊病例职业构成比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2015—2021年户籍为广东省HFRS确诊病例特征分析（n=1 627）Table 2 Analysis of population characteristics of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.4 HFRS发病聚集性分析 根据HFRS病例发病地区、发病季节、诊断时间、死亡时间和年龄因素，对确诊病例进行聚集性分析发现，病例的时空聚集性的地区呈2类，广州聚集〔占38.3%；其中广州为代表（75.6%）〕和东莞聚集〔占61.7%；其中东莞为代表（27.8%）〕。广州聚集和东莞聚集HFRS病例的平均年龄分别是44.9岁和39.9岁。

2.3 HFRS月发病数与气象因素的ARIMA分析

2.3.1 HFRS月发病数与气象因素的相关性 将HFRS月发病数与8项气象因素进行偏相关性分析结果显示，相关系数（除SD）峰值多出现延迟，其中MiT、AT、MaT、PR和AP相关系数峰值滞后4个月；ARH和MRH滞后2个月。

HFRS月发病数与MiT（r=0.506）、AT（r=0.505）、MaT（r=0.497）、PR（r=0.399）、ARH（r=0.361） 和MRH（r=0.340）呈正相关，与AP（r=-0.527）和SD（r=-0.421）呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 HFRS月发病数与气象因素的偏相关性分析（r值）Table 3 Analysis of partial correlation between monthly number of HFRS cases and meteorological factors in Guangdong

2.3.2 时间序列平稳化处理 2015—2020年HFRS月发病数整体呈下降趋势，1月和3～5月为高峰期（图1）。为使时间序列平稳，对逐月发病数进行差分处理。序列经过一阶差分（d=1）处理后，时间序列趋于平稳。

2.3.3 ARIMA诊断及参数估计 基于偏相关性分析结果（HFRS月发病数与气象因素交叉相关系数峰值滞后0～4个月），以2015—2020年HFRS月发病数为因变量，气象因素（ARH/MRH/PR/SD）的中位数为自变量，然后自变量依次分别滞后0～4个月，构建ARIMA（1，1，0）。根据ARIMA参数分析（表4），获得ARH4（β=0.805，P＜0.001），MRH4（β=0.890，P＜0.001） 和 PR2（β=-2.016，P＜0.001），SD2（β=-2.190，P=0.004），提示HFRS月发病数与湿度因素（ARH和MRH，Lag4M）、降水量（PR，Lag2M）和日照时数（SD，Lag2M）有关。

表4 HFRS发病数与气象因素的ARIMA分析Table 4 ARIMA analysis of the monthly number of HFRS cases and meteorological factors

ARIMA（1，1，0）模型拟合统计量，纳入ARH、MRH、PR和SD后，得到R2平稳=0.710，R2=0.716，贝叶斯信息准则（BIC）=4.80，一阶自回归有统计学意义（β=-0.426，P=0.004）。Ljung—Box Q检验（Q=20.89，P=0.231）提示此残差序列为白噪声。根据拟合残差序列的自相关和偏自相关分布图（图2），滞后24阶内的模型残差自相关系数和偏自相关系数大多分布于置信区间内（＞95%），揭示拟合模型有效。

图 2 ARIMA（1，1，0）残差序列自相关和偏自相关分布Figure 2 ARIMA（1，1，0） residual sequence autocorrelation and partial autocorrelation distribution

2.3.4 拟合评价 基于2015—2020年HFRS资料与气象资料，使用ARIMA（1，1，0）对2021年1～6月发病数进行预测（表5）。最高预测值（UCL）和最低预测值（LCL）分别是预测区间的上限和下限；预测2021年上半年共有HFRS病例96例，月相符率介于28%（2月）～80%（3月），1～6月相符率为（61±18）%。HFRS月发病数ARIMA拟合及预测结果显示，2021年1～6月发病数预测值介于UCL和LCL之间（实线），见图3。

图3 HFRS发病数ARIMA拟合及预测Figure 3 ARIMA fitting and forecasting confirmed HFRS

表5 HFRS发病数拟合值与实测值比较Table 5 Comparison between the fitted value and the measured value of the number of HFRS cases

3 讨论

近20年来，我国HFRS发病率明显下降［12］；本研究中广东省2015—2020年HFRS年均发病率为0.23/10万，较先前报告（2004—2014年）略有上升（0.19/10万）［7］；与邻省湖南（2009—2019年，0.53/10万）［13］和福建（2016—2018年，0.68/10万）［14］相比，广东省为低水平流行。

2015年后的4年内HFRS发病率略有波动，随后逐年下降，2020年降至最低（0.11/10万）。HFRS发病率近年降低的原因可能包括：（1）城市化：城中村改造和城市化行动改善了农村经济和卫生水平，减少了易感人群暴露于啮齿动物及其排泄物；（2）防控加强：包括HFRS相关的个人防护和灭鼠、“除四害”行动措施；（3）认知度提升：群众对自然疫源性疾病的防控认知程度增强。然而，本研究中临床诊断病例依然占有较高比例（29.78%，690/2 317），提示部分区域（农村和城乡结合部）的实验室检测技术存在短板。

广州、东莞和深圳地区病例构成比较高（63.24%，1 029/1 627），与该地区常住人口基数较大有关；统计学分析发现病例时间-空间聚集性呈2类，分别由广州（75.6%）和东莞（27.8%）地区的HFRS病例构成主体。珠海（0.63/10万）发病率较高的原因可能是珠海人群暴露的概率较大。外省确诊病例大部分出现在广州（66%，59/90），这是否与该地区外来务工人员较多和暴露概率较高相关，值得进一步探讨。

与黑龙江HFRS性别比（男∶女=3∶1）相似［4］，本研究男女比为3.11∶1；年龄分布于25～50岁（62.75%），可能与该年龄组从事户外活动的暴露有关。确诊病例CV中，男性明显低于女性（30%与41%），提示女性发病具有更大的偶然性。与福建地区甚至我国HFRS人群职业分布（农民、家务及待业占64.78%）不同［12，14］，本研究职业分布包括待业、商业服务、工人和农民（70.68%）等，且服务业病例略呈上升趋势。城乡结合部具有民居密度高、垃圾处理不及时、周边卫生设施简陋的特点；广州、东莞和深圳等地区城乡结合部容纳了大量外来人口，经济和卫生发展不均衡，增加了人类接触鼠类等啮齿动物及其污染物的机会，易于发生和传播HFRS。同时，这也可能是HFRS外省病例出现在广州、佛山等地区的主要原因。

陈俊江等［1］研究发现，气象因素变化可通过改变啮齿动物的种群密度、繁殖周期、生活习性和带毒率。本研究通过月发病例数与气象因素的交叉相关性及ARIMA分析发现，月发病数与湿度因素（ARH/MRH）（Lag4M）、PR和SD（Lag2M）有关，与余靓等［7］在2004—2014年构建的ARIMA（1，1，0）（0，1，1）结果类似（ARH，Lag4M；SD，Lag3M）；这提示前季度的湿度高和降水多，依然可增加本季度HFRS流行严重程度。偏相关性分析与ARIMA（1，1，0）分析结果不一致，可能与前者的单因素分析相关性有关。基于2015—2020年HFRS流行资料与气象资料，根据2021年1—6月气象资料预测HFRS流行特征，1～6月相符率为（61±18）%；该相符率差异可能与2021年上半年的新冠疫情防控而减少易感人群HFRS暴露、以及多因素影响（尤其是人为干预因素影响）相关。

广东省虽属于HFRS低发地区，但珠三角地区的聚集性病例依然影响较大。应该积极应对HFRS流行；建议采取的措施包括：（1）加强野外防护：野外劳作做好个人防护，减少暴露于啮齿动物及其排泄物的机会；（2）加强环境治理：定期开展灭鼠、“除四害”行动，减少媒介的传播作用；（3）提高诊断水平：培训农村和城乡卫生院的医护人员和加强医疗诊治设施建设，及时主动采样与检测。

作者贡献：谭静进行资料处理与论文撰写；黄晓玲进行资料收集与处理；黄平进行研究设计、统计学处理，修改论文，对文章进行分析和质量控制；梁丽君进行资料收集与结果分析。

本文无利益冲突。