梁兰天，黄浩彬，吴永刚

(1.广州中医药大学第四临床医学院，广东 广州 510000;2.深圳市中医院，广东 深圳 518000)

广泛性焦虑障碍(Generalized anxiety disorder，GAD)是以持续显著的紧张不安，伴自主神经功能兴奋和过分警觉、肌肉紧张等症状为特征的一种慢性焦虑障碍[1]，为最常见的一种焦虑障碍。2017年4月国家卫计委公布了我国主要精神障碍及流行趋势的调查研究，结果提示焦虑障碍患病率是4.98%[2],总体呈上升趋势，而在所有类型的精神疾病中，焦虑障碍是发病率最高的。

目前，西医治疗焦虑障碍主要通过药物和心理疗法，西药虽能在一定程度上缓解症状，但有着依赖性强、副作用多等缺点，心理疗法亦存在诸多不确定性，治疗效果不尽如人意。

GAD属中医学“情志病”范畴，大量临床实践及文献报道证明，鬼穴治疗神志疾病具有显著疗效。“鬼穴”首见于唐代孙思邈《备急千金要方·小肠腑方·风癫第五》曰：“百邪所病，针有十三穴，凡针先从鬼宫起……”，书中提出著名的针刺鬼穴疗法：十三鬼穴(人中、少商、隐白、大陵、申脉、风府、颊车、承浆、劳宫、上星、会阴、曲池及海泉)，用于治疗犹如鬼魅缠身而行为异常的一系列病症。但“鬼穴”治疗焦虑障碍的作用机制至今尚未明确，现仅有个别的实验机制研究，因此研究鬼穴的作用机制对于指导焦虑障碍的治疗意义重大。

事件相关电位(Event-related potential,ERP)是一种特殊的诱发电位，当人对客体进行认知加工(如注意力、记忆力和思维)时,通过平均叠加从头颅表面记录到的大脑电位，能够直接并且精确到毫秒级地实时记录神经元活动，具有较高的时间分辨率。对于“鬼穴”治疗焦虑障碍的机制研究，目前多从生化机制及中医传统理论分析而得，故从可视化影像技术、神经电生理角度研究可作为重点突破领域。本研究中，笔者将运用ERP的点探测范式，通过分析N2成分的潜伏期和波幅，探索针刺“鬼穴”治疗GAD的认知神经学机制，为临床提供更为可靠的现代医学理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

首先通过随机数字表法将就诊于深圳市中医院针灸科门诊且符合标准的60例GAD患者纳入本项研究，然后再使用SPSS软件将60例GAD患者随机分成鬼穴针刺观察组和普通针刺对照组；另从本院体检科随机选取30例健康者作为健康组以行空白对照。如表1所示，经统计学分析，3组在性别、年龄方面差异无统计学意义(P>0.05)，观察组和对照组在病程方面差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 诊断及纳排标准

1.2.1 诊断标准 参照2013年美国精神医学学会颁布的《精神障碍诊断与统计手册·第五版》(DSM 5)中广泛性焦虑障碍的诊断标准和1992年世界卫生组织颁布的精神和行为障碍ICD-10分型广泛性焦虑障碍诊断标准：①至少6 个月对于诸多事件或活动(例如工作或学校表现)，表现出过分的焦虑和担心(焦虑性期待)；②个体难以控制此种担心；③此种焦虑和担心与下列6 种症状中至少3 种有关(6个月中至少一些症状存在)：坐立不安或感到激动或紧张、容易疲倦、注意力难以集中或头脑一片空白、易怒、肌肉紧张及睡眠障碍(难以入睡或保持睡眠状态或休息不充分、质量不满意的睡眠)；④此种焦虑、担心或躯体症状引起有临床意义的痛苦或导致社交、职业或其他重要功能方面的损害；⑤此种障碍不能归因于某种物质(例如滥用毒品、药物)的生理效应或其他躯体疾病(例如甲状腺功能亢进)；⑥此种障碍不能用其他精神障碍来更好地解释。

1.2.2 患者组纳入标准 ①符合诊断标准；②入组前1个月未服抗焦虑、抗精神病药物；③汉密尔顿焦虑量表≥14分；④小学以上文化，母语为汉语；⑤年龄18～60岁；⑥右利手。

1.2.3 患者组排除标准 ①药物或酒精依赖、滥用者；②既往有其他精神疾病(精神分裂症、抑郁症与双相障碍等)以及相关疾病继发焦虑障碍患者；③严重的或不稳定的各系统基础病患者；④脑器质性疾病患者；⑤有心脏起搏器等植入型医用电子机器者；⑥针刺局部有皮肤病或疤痕；⑦怀孕、哺乳妇女。

1.2.4 患者组剔除、终止或脱落标准 ①本试验过程中出现严重不良反应；②依从性差或资料不全者；③并发其他严重疾病不能进行本试验者；④试验过程中自行退出者。

1.2.5 健康组纳入标准 ①本院体检健康者；②汉密尔顿焦虑量表评分< 7分；③年龄18～60岁；④既往无重大精神或器质性疾病史；⑤小学以上文化，母语为汉语。

1.2.6 健康组排除标准 ①既往有神经系统疾病、脑外伤、冠心病及糖尿病；②既往吸毒史；③近3个月内使用影响神经系统兴奋性的药物(如:抗癫痫药、抗痉挛药、抗感冒药、抗焦虑药和安眠药等)；④针刺局部有皮肤病或疤痕；⑤怀孕、哺乳妇女。

1.2.7 健康组剔除、终止或脱落标准 同患者组。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

1.3.1.1 观察组 采取针刺“鬼穴”方法，依次取水沟穴、大陵穴、申脉穴、风府穴、颊车穴、承浆穴与曲池穴，穴位定位参照《经穴部位》(GB12346-90),并行穴位局部皮肤常规消毒。水沟穴，斜向上15 °进针，刺入皮下4 mm；大陵穴，直刺进针，刺入皮下5 mm；申脉穴，直刺进针，刺入皮下10 mm；风府穴，向下颌方向缓慢刺入，刺入皮下15 mm；颊车穴，向地仓穴方向平刺进针，刺入皮下15 mm；承浆穴，斜向患者右侧15 °进针，刺入皮下5 mm；曲池穴，直刺进针，刺入皮下15 mm；各穴位刺入后均匀捻转两次。留针30 min，随后出针并按压针处2 min防止出血。第1次针刺后，每隔1天进行1次针刺治疗，每周治疗4次，共8次。

1.3.1.2 对照组 按照《针灸学》(第9版全国高等中医药院校规划教材)中的郁证针刺方案，依次取百会穴、印堂穴、神门穴、太冲穴、内关穴与膻中穴，并行穴位局部皮肤常规消毒。百会穴，向上平刺进针，刺入皮下10 mm；印堂穴，提捏穴旁皮肤，向下平刺进针，刺入皮下10 mm；神门穴，直刺进针，刺入皮下10 mm；太冲穴，直刺进针，刺入皮下15 mm；内关穴，直刺进针，刺入皮下15 mm；膻中穴，向下平刺进针，刺入皮下15 mm；各穴位刺入后均匀捻转两次。留针30 min，随后出针并按压针处2 min防止出血。第1次针刺后，每隔1 d进行1次针刺治疗，每周治疗4次，共8次。

1.3.1.3 健康组 不行干预措施。

1.3.2 ERP操作流程 首先在白色屏幕上呈现符号“+”500 ms，提示此试次即将开始，然后于屏幕上侧或下侧随机呈现情绪图片200 ms后消失，接下来再呈现“+”100 ms，然后呈现靶刺激(黑点)200 ms后消失，被试者要求在靶刺激消失后1 500 ms内迅速准确按键反应——靶刺激出现在上侧按键“S”，下侧按“K”。整个试验包括180个试次，靶刺激呈现上下位置次数均衡。每完成60个试次休息1次。

1.3.3 实验设备 德国Brain Product,BP-ERP工作站:主要包括EEG传输系统，Brain Amp放大器采集信号系统，EEG储存分析系统；华佗牌一次性针灸针(苏州医疗用品厂有限公司)，规格为0.30 mm×25 mm(1寸)。

1.3.4 观察指标

1.3.4.1 汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分 HAMA量表由Hamilton[3]于1959年创立, 临床常用作焦虑患者病情程度的评定，包含14个项目, 得分越高代表焦虑程度越大。观察组和对照组分别于针刺前和针刺后各行1次HAMA评分,健康组则在入组前行1次HAMA评分。

1.3.4.2 行为学指标 本研究在观察组针刺前、针刺后及对照组入组后分别检测被试对于靶刺激相应的反应时和正确率，反应时指的是从目标刺激出现到正确按键判断之间的时间间隔，正确率指的是正确按键占所有试次的比率。通过将中性刺激的反应时与负性刺激的反应时相减，可得出注意偏向分数，若分数为正值则说明存在负性注意偏向[4]；

1.3.4.3 脑电学指标 本研究以负性图片为视觉刺激材料，筛选有效刺激诱发的后枕部(O1、O2)部位的N2[5]成分作为观察指标，分别测量观察组、对照组在针刺前、后及健康组在入组后的N2成分的潜伏期和波幅。

2 结果

2.1 两组针刺前后HAMA评分比较

由表2可知，两组针刺前的HAMA评分差异无统计学意义(P>0.05)；针刺后，两组评分降低，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，且观察组针刺后的评分和前后差值与对照组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组针刺前后HAMA评分比较

2.2 3组针刺前后行为学数据比较

由表3可知，针刺前，观察组和对照组的负性反应时较健康组缩短，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，观察组和对照组的注意偏向分数较健康组增大，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。针刺后，观察组和对照组的负性反应时较前延长，注意偏向分数较前降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，且观察组针刺后的负性反应时及前后差值与对照组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，注意偏向分数的前后差值差异也具有统计学意义(P<0.05)。而针刺前后3组的中性反应时、正确率不存在任何统计学差异(P>0.05)。

表3 3组针刺前后行为学数据比较

2.3 3组针刺前后N2潜伏期和波幅比较

本研究3组针刺前后N2成分波形输出如图1～4所示，蓝色代表健康组，黑色代表观察组，红色代表对照组。经统计学分析,见表4，针刺前，观察组和对照组的波幅较健康组显著下降，差异具有统计学意义(P<0.01)；针刺后，观察组和对照组波幅较前升高，差异具有统计学意义(P<0.01)，且观察组的前后差值显著大于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。而针刺前后两组的潜伏期差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 3组针刺前后N2潜伏期和波幅比较

3 讨论

认知功能是指大脑对信息加工处理的能力，目前国内外诸多文献报道称GAD患者存在多方面不同程度的认知功能障碍[6-7]，而注意偏向则是其重要的特征之一，是指相较于中性刺激，个体更容易被负性刺激所吸引并难以从中脱离。注意偏向分数是评价注意偏向的指标，由中性刺激条件下的反应时减去负性刺激条件下的反应时而得，若数值>0即视为存在负性注意偏向。本研究发现，行为学方面，GAD患者比健康人的负性反应时缩短，注意偏向分数增大，结合ERP结果，GAD患者在负性图片的刺激下诱发了更低的N2波幅，这反映了GAD患者对于负性刺激存在选择性的注意偏向，与以往大多数研究结论相契合，如有学者[8]研究不同特质焦虑水平的选择性注意偏向，发现高焦虑个体N2变小，且焦虑程度越重，N2波幅越小。

“鬼穴”始于扁鹊[9]，首载于唐代孙思邈《备急千金要方》，是一组古代用于治疗神志病的经验效穴。广泛性焦虑障碍可归入中医“情志病”范畴，其症状与“郁证”“梅核气”“不寐”“脏躁”等中医疾病表现类似，多因七情内伤或先天禀赋不足，久之脏腑气血阴阳失调而致病。针刺鬼穴可起到平衡阴阳、调理气血、开窍醒神和宁心安神之功，治疗精神类疾病功效甚优[10]，具有药物不可替代的疗效优势。且通过统计分析观察组与对照组之间的试验结果，发现观察组对于降低HAMA评分、延长反应时、减小注意偏向分数及提升N2波幅的效果均优于对照组，彰显了针刺十三鬼穴对治疗GAD患者的优势。

目前关于针刺鬼穴改善GAD患者认知功能的神经机制尚不明确，通过查阅相关文献并结合本项研究结果，笔者将从以下两个方面进行初步探讨：第一，注意控制：N2属于ERP的中期内源性成分，参与注意自上而下的加工过程，反映注意控制和冲突监控能力，与将注意从威胁中转移的努力相关[11]。相较健康人，GAD患者存在对负性刺激的过度警觉，表现为反应时缩短，对负性刺激分配了过多的注意资源，导致对情绪信息的抑制执行能力下降，从而表现为更低的N2。针刺十三鬼穴使N2波幅增大，说明针刺十三鬼穴提高了GAD患者对情绪信息的控制能力，平衡了注意资源的分配，进而降低了对负性刺激的过度警觉，也就是改善GAD患者的注意偏向，使之避免放大负性信息造成的威胁，达到减轻焦虑症状的效果。但这仅是认知层面的分析，对于阐述针刺十三鬼穴治疗GAD的认知神经机制是不全面的，所以笔者将进行更深一层的挖掘。第二，大脑偏侧化：在人类进化的过程中，大脑左右半球形成了不对称性，也就是大脑的偏侧化，左半球往往被称作优势半球，这给人类带来功能便利的同时也增加了对某些疾病的易感性[12-13]。有学者[14]提出，左右额区皮层不同的激活情况是造成焦虑相关情感障碍的重要因素，也有大量研究[15]已证实焦虑患者表现为右侧额区皮层增激活程度大于左侧额区皮层。右侧额叶激活代表着对负性情绪的感知，左侧则相反[16]，通过此研究笔者发现GAD患者对负性信息感知较为强烈，而经过鬼穴针刺后，其注意偏向得到改善，可能是通过平衡左右额区偏侧化而得以实现，这并不是凭空推测，既往也有研究[17-19]发现针灸能使精神病患者的脑功能偏侧化得到改善，但其中具体机理还需进一步深入研究。