蔡晓月 陈善夫 李 甜 赵英强

缓慢性心律失常是心率小于60 次/min的生理反应或病理状态，因心率减慢、心输出量减少，常引起头晕、黑矇、乏力、晕厥等，严重者甚至导致恶性心血管事件直至死亡[1]，其包含窦性心动过缓、房室或室内传导阻滞、逸搏心律等多种节律异常[2]。随着现代社会人口老龄化的加剧，其患病率也逐年上升，加重了患者的生活和经济负担。该病中医属于“心悸、胸痹、怔忡、晕厥”等范畴。临床上，中医药辨证论治缓慢性心律失常有一定疗效和优势。近年来，学者们围绕中医药治疗缓慢性心律失常也进行了大量的临床试验研究，但针对这些临床试验的疗效和安全性尚缺乏系统性评价。基于此，研究纳入近年来的临床随机对照试验，对中药治疗缓慢性心律失常的临床疗效及安全性进行科学的系统评价，为缓慢性心律失常的临床诊治提供更丰富的证据。

1 资料与方法

1.1 试验设计纳入研究为随机对照试验。

1.2 研究对象缓慢性心律失常患者。包括窦性心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综合征等，对研究对象的一般情况没有限制。

1.3 干预措施试验组干预措施为内服中药，对照组治疗措施包括抗缓慢性心律失常药物或冠心病基础治疗药物。治疗的持续时间为至少4周。

1.4 结局指标①24 h动态心电图情况。研究中，对24 h动态心电图客观结局进行评价方可纳入。②缓慢性心律失常临床总有效率。参考《中药新药临床研究指导原则》[3]，显效:症状基本消失，24 h动态心电图平均心率≥60 次/min或比治疗前提高10 次/min;有效:症状改善，24 h动态心电图平均心率55～59 次/min或比治疗前提高5次/min;无效:临床症状并无改善，24 h动态心电图提示心率无变化甚至恶化。

1.5 排除标准经验总结、综述、学术探讨、动物实验研究等文献；干预措施为中西医结合治疗或非中药内服；试验组例数少于30例或治疗周期少于28 d；无24 h动态心电图客观结局指标；无法获取原文。

1.6 文献检索检索数据库包括知网、维普、万方、Cochrane Library、PubMed和EMBASE。检索时间为自建库至2020年6月。不限制出版地区,限中、英文文献。灵活使用主题词和自由词进行检索。中文数据库检索策略为：主题:(缓慢性心律失常+缓慢心律失常+心动过缓+窦性心动过缓+病态窦房结综合征+病窦综合征+窦房结功能障碍+传导阻滞+窦房传导阻滞+心房内传导阻滞+房室传导阻滞)*主题:(中药+中医药+中医+方药+草药+汤药+中成药)*全部:(随机)；英文检索策略为：(((((Bradyarrhythmia[Title/Abstract]) OR (Bradyarrhythmias[Title/Abstract])) OR (slow arrhythmia[Title/Abstract])) OR (bradycardiac arrhythmia[Title/Abstract])) OR (Bradycardias[Title/Abstract])) AND (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract])

1.7 文献筛选与数据提取经Noteexpress排除各数据库重复文献，阅读文献的题目和摘要，排除经验总结、综述、动物实验等明显不符合要求的文献，初筛后的文献获取全文，通篇阅读后选取符合纳入标准的文献并提取研究的基本信息，分歧由研究者讨论解决。

1.8 质量评价2位研究者按照Cochrane偏倚风险评估的规定，独立评价所纳入临床试验的7种偏倚风险，包括随机序列生成、分配隐藏、盲法、不完全性结局资料、选择性报告和其他偏倚。将每个研究评估为高风险、低风险及不清楚。

1.9 数据统计使用RevMan 5.4软件进行统计分析。二分类变量使用风险比(RR)，连续性变量使用加权均数差(MD)进行合并分析。采用I2对研究进行异质性检验，若I2<50%，选择固定效应模型进行分析;若I2>50%，选择随机效应模型进行分析。若存在异质性对Meta分析结果的真实性有影响，则进行描述性分析。当研究结果数量超过10个时，应用漏斗图进行发表偏倚检测。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入篇目按照上述策略检索到的研究论文778篇，其中中文773篇，英文5篇，按照流程，经阅读标题、摘要剔除文献546篇，阅读全文后剔除文献103篇，最终纳入19篇符合纳排标准的随机对照试验。

2.2 研究特点纳入19个随机对照试验，1711例患者，包括窦性心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综合征等不同类型的缓慢性心律失常，中药组984例，对照组727例。单个研究样本量 53～231例。治疗周期4周到1年。见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 质量评价19项研究中，8项研究报告并使用了正确的随机方法[4,6,8,11,14-16,18]，评为 low risk；2项研究的随机方法错误[7,12]，评为 high risk; 其余9项研究仅提及“随机”但未描述具体方法，评为unclear risk。19项研究均未提及分配隐藏，评为unclear risk。19项研究均未提及盲法，因中药辨证施治的特殊性，评为high risk。19项研究均使用了客观评价指标，评为low risk。13项研究病例数据完整，评为 low risk[4-9,12,13,15,16,18,20,21];2项研究采用了意向性分析，评为low risk[11,19]；4项研究结局资料不完整，未采用意向性分析，被评为 high risk[10,14,17,22]。18项研究进行了完整报告，评为low risk; 1项研究方法学与结果报告不一致，评为high risk[15]。因纳入研究的报告不清，其他偏倚来源无法判断，因此评为 uncear risk。见图1。

图1 纳入研究的质量评价

2.4 临床疗效15项研究[4-15，18，21,22]评价了临床疗效，I2=82%，采用随机效应模型，结果显示，在临床疗效的评价中，中药组优于对照组(n=1380，RR=1.32，95%CI[1.14,1.53]，P<0.00001)。以缓慢性心律失常类型做亚组分析，10项研究[4-6,8-11,15,21,22]评价了缓慢性心律失常临床疗效，各项研究间差异无统计学意义(I2=6%)，合并分析显示，中药组优于对照组(n=897，RR=1.19，95%CI=[1.11，1.28]，P<0.00001)。4项研究[7，12,13,18]评价了病态窦房结综合征临床疗效，各项研究间异质性较大(I2=82%)，经逐项排除文献进行敏感性分析后，考虑其中一项研究[7]对照措施中使用了酒石酸美托洛尔，可能是异质性来源。合并分析显示，中药组优于对照组(n=423，RR=2.03，95%CI=[1.30，3.18]，P=0.002)。1项研究[14]评价了窦性心动过缓的临床疗效，结果显示，中药组与对照组比较差异无统计学意义(n=60，RR=0.93，95%CI[0.78，1.10]，P=0.39)。见图2。

图2 临床疗效分析

2.5 中医证候疗效8项研究[6，8，9，11-14，17]评价了治疗后中医证候疗效，I2=47%，采用固定效应模型，结果显示，在中医证候疗效的评价中，中药组优于对照组 (n=552，RR=1.39，95%CI[1.25，1.55]，P<0.00001)。以不同治法做亚组分析，6项研究[8，9，11-13，17]采用了益气温阳活血法，合并分析显示，益气温阳活血中药组优于对照组 (n=432，RR=1.39，95%CI=[1.23，1.57]，P<0.00001)。1项研究[6]采用了补肾法，结果显示，补肾中药组优于对照组(n=60，RR=1.35，95%CI=[1.02，1.79]，P=0.04)。1项研究[14]采用了理气化湿法，结果显示，理气化湿中药组优于对照组(n=60，RR=1.47，95%CI=[1.10，1.97]，P=0.008)。见图3。

图3 中医证候疗效分析

2.6 不良反应9项研究[5-7,12,14,19-22]在试验期间出现了不良反应，包括眩晕、口与皮肤干燥、面红、排尿困难、心动过速、恶心、纳差、腹胀、烦躁、体温升高等，其中3项研究[5-7]未明确具体例数。对其余6项研究[12,14,19-22]进行合并分析，文献间差异无统计学意义(I2=0)，采用固定效应模型，结果显示，中药组与对照组比较，不良反应更小，2组间差异有统计学意义(n=519，RR=0.09，95%CI[0.05，0.15]，P<0.00001)。见图4。

图4 不良反应分析

2.7 发表偏倚15项研究评价了临床疗效，运用漏斗图评价发表偏倚，漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。见图5。

图5 临床疗效漏斗图

3 讨论

此研究对治疗缓慢性心律失常的口服中药疗效和安全性进行了Meta分析。分析发现，在临床疗效方面，中药组较对照组疗效更好，各研究间异质性较大，以缓慢性心律失常类型做亚组分析，对于缓慢性心律失常(未指定类型)、病态窦房结综合征的临床疗效中药组优于对照组，对于窦性心动过缓与对照组无显著差异。在改善中医证候方面，中药组优于对照组，以不同治法做亚组分析，益气温阳活血法、补肾法和理气化湿法均优于对照组。

此次研究的局限性: ①19项研究中，只有8项研究采用了随机数字表法或计算机随机抽取数字随机，各研究样本量相差较大，可能存在实施偏倚和测量偏倚，文献质量较低；②纳入的研究中，益气温阳活血治法有11项，辨证论治有3项，结果尚有一定意义，补肾法有2项，益气补血和理气化湿各有1项，结论不具有代表性；③部分原始研究对一些关键信息报告不充分，如基础疾病、病程等，且各项研究2组药物的用法用量、疗程等方面存在差异，影响了研究间的可比性；④为保证Meta分析的稳定性，此研究排除了试验组样本量少于30例或干预周期短于28天的文献，可能造成结论有一定局限性。

建议如下：①遵循Cochrane系统评价原则，严格按照循证医学的要求进行前期试验方案设计并在实施过程中严格执行；②在治法上，除了研究比较多的益气温阳活血法外，可针对不同证型辨证运用其他治法，提供更多的临床证据；③研究过程中，应详细记录并明确报告不良反应。

综上，服用中药治疗缓慢性心律失常较单纯西药治疗临床效果更好，且不良反应少，安全性高。但由于纳入研究的方法学质量不均、各研究的异质性大、除益气温阳活血外其他治法研究相对较少，研究结果有待更多高质量的临床研究进一步验证和补充。