李雪 王高彪 郭丽萍 于丽

摘 要 目的：通过对1例临床儿童心脏移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 （CRKP）血流感染的病例分析，为临床CRKP抗感染治疗提供用药依据。方法：临床药师全程参与儿童心脏移植术后患者的抗感染治疗，分析了联合用药方案以及治疗药物和剂量的选择，帮助医生制定个体化给药方案。结果：该患者采用联合治疗方案头孢他啶阿维巴坦、多黏菌素B联合替加环素，此外结合手术清创引流，彻底清除坏死感染组织后，治疗效果明显。结论：临床药师通过参与临床治疗过程，为患者提供全程化药学服务，保障抗感染用药的安全、有效。

关键词 心脏移植 肺炎克雷伯菌 头孢他啶阿维巴坦

中图分类号：R631.2； R726.5 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2022）07-0092-04

引用本文 李雪， 王高彪， 郭丽萍， 等. 儿童心脏移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染的治疗药物分析[J].上海医药， 2022， 43（7）： 92-95.

Analysis of therapeutic drugs for bloodstream infection by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae after heart transplantation in children

LI Xue， WANG Gaobiao， GUO Liping， YU Li

（Department of Pharmacy， the Seventh People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： A case of bloodstream infection by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） after heart transplantation in a child was analyzed to provide evidence for clinical anti-infection treatment of CRKP. Methods： Clinical pharmacists participated in the whole course of anti-infection treatment of this patient after heart transplantation， analyzed the combination drug regimen and the choice of therapeutic drugs and dosage and assisted doctors in formulating individual drug administration regimen. Results： The treatment effect was obvious after the patient was treated with ceftazidime avibactam， polymyxin B combined with tigecycline， in addition， combining with surgical debridement and drainage and complete removal of the necrotic infected tissue. Conclusion： The safety and effectiveness of anti-infective drugs can be ensured by clinical pharmacists participating in clinical treatment and providing whole-process pharmaceutical care for patients.

KEy wORDS heart transplantation； Klebsiella pneumonia； ceftazidime avibactam

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）為革兰阴性杆菌，属于肠杆菌科，是重要的条件致病菌。自1882年德国病理学家Carl Friedlander 首次将其描述为肺炎的条件致病菌以来，肺炎克雷伯菌被认为是世界上最常见的医院病原体之一[1]。近些年来，随着广谱抗生素的广泛应用，肺炎克雷伯菌的感染率不断增加，并且由于碳青霉烯类药物的大量使用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）逐渐出现，给临床治疗带来了巨大挑战。2020年CHINET中国细菌耐药监测结果表明，革兰阴性杆菌中肺炎克雷伯菌的耐药率较2018年上升幅度超过8倍[2]。一些研究表明，CRKP血流感染患者的病死率与其他部位感染的病死率相比显著增高，30 d病死率高达40%[3]。本研究通过对1例儿童心脏移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的血流感染的病例分析，为临床CRKP的治疗提供参考经验。

1 病例资料

患者，男，14岁，体重65 kg。1年前无明显诱因出现活动后胸闷、气短，伴咳嗽，并逐渐出现双下肢水肿，不能平卧，于当地医院行心脏彩超示“先天性心脏病，动脉导管未闭，肺动脉高压”，后就诊于郑州市第七人民医院，予以对症支持治疗后症状逐渐缓解。2周前无明显诱因出现咳嗽，伴发热，最高39 ℃，咳痰，白痰为主，于当地药物治疗后，未再发热，仍有咳嗽、胸闷等症状，为进一步治疗转入我院。查体：口唇无紫绀，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心前区无隆起，心尖搏动未能明示；未闻及震颤，无心包摩擦音。心率89次/min，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢无水肿，周围血管征阴性。入院诊断：①扩张型心肌病；②心力衰竭。既往无高血压、糖尿病等病史，无药物食物过敏史。2019年7月5日在全身麻醉体外循环下行“原位心脏移植术”，围术期应用哌拉西林他唑巴坦钠预防感染。

2 治疗过程

患者术后第2天，体温（T）40 ℃，白细胞（WBC）13.5×109/L，中性粒细胞（N）89.9%，降钙素原（PCT）2.83 ng/mL，中心+外周血均检出革兰阴性杆菌。经心脏移植小组专家讨论决定，停用哌拉西林他唑巴坦钠，改用亚胺培南西司他丁钠2 g q8h ivgtt联合米诺环素胶囊100 mg bid po。术后第4天，患者高热，间断寒颤。血培养示：CRKP，药敏试验结果除替加环素中介[最低抑菌浓度（MIC）=4 mg/mL]之外，对其余药物均耐药（美罗培南MIC>8 mg/mL），未做多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦药敏试验。临床药师建议调整方案为多黏菌素B 100 mg q12h ivgtt，首剂150 mg，联合头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h ivgtt，用药期间监测患者肾功能。术后第7天，T 39 ℃，血常规WBC 9.0×109/L，N 86.7%，PCT 0.86 ng/mL；胸骨后引流管黄白色脓性液、引流液和连续3 d血培养均检出CRKP，药敏同前。患者存在纵膈感染和血流感染，于当日行胸部清创缝合术，打开胸骨进胸，清除坏死组织，依次用碘伏及生理盐水冲洗，术中更换深静脉置管，留置冲洗管、心包、胸骨后引流管。术后第8天，患者间断高烧，手术部位引流液和血培养均检出CRKP，血流感染未清除。临床药师建议加用替加环素100 mg q12h ivgtt，首剂200 mg，同时送标本做耐药基因检查，用药期间监测患者肝肾功能。术后第11天，T 37.3 ℃，血常规WBC 18.2×109/L，N 88.6%，PCT 0.34 ng/mL，肝肾功能正常，手术部位引流液和血培养均阴性，检出编码KPC的耐药基因，但编码IMP、VIM、NDM的基因和OXA-48均未检出。据此，临床药师建议停用多黏菌素B，继续头孢他啶阿维巴坦和替加环素治疗。术后第18天，患者循环稳定、体温正常，感染好转，感染指标逐渐降至正常范围内，手术部位引流液和血培养均阴性，停用头孢他啶阿维巴坦和替加环素，转入心外科进一步治疗。

3 讨论

3.1 CRKP的耐药机制与药物选择

碳青霉烯酶是一类能明显水解亚胺培南或美罗培南的b-内酰胺酶，主要分为A、B、D三类，其中A类和D类是主要以丝氨酸残基为活性位点的丝氨酸b-内酰胺酶，B类则是活性中心依赖锌离子的金属b-内酰胺酶。在A类酶中，KPC的产生是肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类药物耐药的主要机制。B类酶（金属酶）主要包括IMP、NDM、VIM等，这些酶通过水解二价阳离子，进一步水解多种b-内酰胺类抗生素，从而产生耐药性。D类酶中检出最多的是OXA-48，此基因型与碳青霉烯类耐药密切相关，虽然它具有很强的水解亚胺培南的能力，但是不会诱导头孢菌素的水解[4]。

阿維巴坦是一种新型b-内酰胺酶抑制剂，可灭活KPC、OXA-48碳青霉烯酶、AmpC和广谱b-内酰胺酶（ESBLs），但不包括B类金属b-内酰胺酶。头孢他啶与阿维巴坦联用，组成一种新型b-内酰胺类抗生素-β-内酰胺酶抑制剂组合剂，此药有抗丝氨酸b-内酰胺酶活性，可以恢复头孢他啶对产KPC的肠杆菌科细菌的活性[5-6]。术后第11天，患者持续高热多天，耐药基因结果示检出编码A类KPC，但编码B类IMP、NDM、VIM和D类OXA-48均未检出，临床药师考虑到阿维巴坦对KPC的敏感性，建议继续使用头孢他啶阿维巴坦2.5 g q8h ivgtt。

3.2 联合用药与剂量选择

从体外药敏结果来看[7]，替加环素和多黏菌素对于CRKP的活性较高，但是替加环素的稳态分布容积大约为500～700 L，说明替加环素的组织分布广泛，血药浓度较低，因此该药用于CRKP的血流感染时，不宜单独使用；多黏菌素在血清中会失去50%的活性，活性血药水平较低，并且多黏菌素在临床应用中易产生异质性耐药现象，因此也不宜单独使用。一项回顾性观察研究结果表明，对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌血流感染的患者，单药治疗组的死亡率（44.4%）明显高于联合治疗组（27.2%），且患者的生存率也明显低于联合治疗组（P=0.003）[8]。因此，术后第4天，在药敏结果显示无敏感药物的情况下，临床药师推荐联合治疗方案为头孢他啶阿维巴坦+多黏菌素B。《多黏菌素类合理应用国际共识指南》指出，初始应用多黏菌素B时，应该根据总体重计算静脉负荷剂量（2.0～2.5 mg/kg），每12 h维持剂量1.25～1.5 mg/kg，且输注时间应该大于1 h[9]。该患者体重65 kg，临床药师以体重为用药参数，建议多黏菌素B 100 mg q12h，首剂150 mg。

Falagas等[10]研究了高剂量替加环素治疗重症细菌感染的有效性及安全性，结果显示高剂量替加环素组（100 mg q12h）的死亡率为8.3%～26%，低剂量组（50 mg q12 h）的死亡率为8%～61%。Zha等[11]的一项荟萃分析结果显示，与对照组相比，使用高剂量替加环素治疗严重感染的患者全因死亡率较低（OR 0.44，95% CI 0.30～0.66，P<0.000 1），临床疗效较高（OR 3.43，95% CI 2.09～5.63，P<0.000 01）。术后第8天，头孢他啶阿维巴坦联合使用多黏菌素B第5天，患者仍间断高热，手术部位引流液和血培养均检出CRKP，考虑存在纵膈感染和血流感染，临床药师建议调整联合用药方案为头孢他啶阿维巴坦+多黏菌素B+替加环素。综上，由于替加环素的MIC=4 mg/mL，药师建议替加环素使用较高剂量100 mg q12h，且首剂加倍。

3.3 清创手术的重要性

国外早在1984年Pairolero等[12]便将胸骨切口感染分为三类；在我国，高永顺等[13]根据国内治疗病例的特点，将胸骨感染分为3型，Ⅰ型为术后切口哆开，无感染证据；Ⅱ型又分为两个亚型，ⅡA型指切口浅层感染裂开，ⅡB型指胸骨切口感染伴有纵膈感染和胸骨骨髓炎；Ⅲ型为胸骨感染部位呈窦道状，有胸骨局限性骨髓炎或纵膈内有异物。对于胸骨感染的处理，伤口清创是大多数医师采取的处理方式。清创的主要目的是清除伤口的坏死组织，减少细菌菌落数量。良好的清创可以缩短病程，有助于后续治疗，并对改善预后也至关重要。术后第7天，患者体温最高上升至39 ℃，胸骨后引流管可见黄白色脓性引流液流出，引流液和血培养连续多次检出CRKP。考虑到患者连续抗感染治疗多天，体温再次升高，临床药师与临床医生综合各种因素讨论后决定，在继续当前抗感染治疗的基础上，进行局部清创引流，彻底清除坏死感染组织。术后持续给予小剂量碘伏稀释液经伤口引流冲洗，引流通畅。清创引流和有足够组织浓度的抗生素是至关重要的，当其他治疗无效时，这种联合治疗可能会呈现优势。

4 结论

CRKP感染（尤其是血流感染）因其高死亡率而成为临床关注的重要问题，这类菌株的感染很难控制，因为耐碳青霉烯酶基因可通过质粒在医院内部和医院之间传播[14]。本研究介绍临床药师参与1例儿童心脏移植术后CRKP血流感染患者抗感染治疗过程，分析了用药方案及药物剂量选择的临床思维。在该病例药物治疗过程中，临床药师协助医生制定个体化给药方案，为儿童患者提供高质量的药学服务及临床治疗CRKP感染提供用药依据。

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