高笑妮 张雪峰 蔺莉

[摘要]目的研究不同胎龄早产儿甲状腺功能水平、变化趋势，以及早产儿甲状腺功能异常疾病类型及其特点。方法选取解放军总医院第五医学中心新生儿科2017年1月至2019年12月收治的438例早产儿进行回顾性分析，按胎龄分成三组：极早早产儿组（A组，胎龄28～31周，n=142），中期早产儿组（B组，胎龄32～33周，n=146），晚期早产儿组（C组，胎龄34～36周，n=150）。检测各组早产儿出生后第7天至出院时促甲状腺激素（TSH）、甲状腺素（T）、三碘甲状腺原氨酸（T）、血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT）、游离甲状腺素（FT）水平，异常患儿给予相应治疗并每周复查甲功。结果出生后第7天血清中的T、T、FT、FT水平比较，A组最低，B组次之，C组最高，差异有统计学意义（P<0.05）;而血清中的TSH水平则是A组最高，B组次之，C组最低，差异有统计学意义（P<0.05）。438例早产儿中，诊断为早产儿暂时性甲状腺功能减退（THOP）的共61例（发病率13.93%），A组发病率最高，约84%的患儿甲状腺功能在出生后3周恢复正常，最晚为出生后5周恢复正常;暂时性甲状腺功能减退26例（发病率5.94%），A组发病率最高，予口服优甲乐治疗后，77%的患儿可于出生后5周内恢复正常，后逐渐停药;先天性甲状腺功能减退（CH）2例，均发生在A组。母親孕期甲状腺功能减退者18例，所分娩出的早产儿中有7例出现THOP，均于出生后2周恢复正常。结论早产儿甲状腺功能与胎龄有相关性，胎龄越大甲状腺功能越成熟;早产儿甲状腺功能异常疾病最常见的类型是THOP，胎龄越小发病率越高，未予治疗下均可恢复正常;THOP患儿在口服药物治疗下，77%的患儿可在出生后5周内恢复正常。

[关键词]早产儿;胎龄;甲状腺功能减退;甲状腺素;促甲状腺素

[中图分类号]R722.6    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）02-0076-05

Changes of thyroid function in 438 premature infants and its clinical significance

GAO Xiaoni    ZHANG Xuefeng    LIN Li

1. Department of Pediatrics，Fengtai Maternal and Child Health Hospital，Beijing 100069，China;2. Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People's Liberation Army，Beijing 100070，China;3. Peking University Health Science Center，Beijing 100026，China

[Abstract] Objective To study the thyroid function and the changing trend of premature infants of different gestational ages，and the types and characteristics of abnormal thyroid diseases in premature infants. Methods A total of 438 premature infants admitted to the Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People，s Liberation Army from January 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed and divided into three groups according to gestational age：very early premature group （group A，gestational age：28-31 weeks，n =142），mid-term premature group （group B，gestational age：32-33 weeks，n=146）and late premature group （group C，gestational age：34-36 weeks，n=150）. The thyroid stimulating hormone （TSH），thyroxine （T），triiodothyronine （T），serum free triiodothyronine （FT）and free T4 （FT）were detected from 7 days after birth to discharge from hospital. Children with abnormalities were treated accordingly and reviewed for thyroid function every week. Results On the 7 th day after birth，the serum T，T，FT and FT were the lowest in group A，the second in group B and the highest in Group C，and the differences were statistically significant （P<0.05）. The TSH level in serum was the highest in group A，followed by group B and the lowest in group C，and the difference was statistically significant （P<0.05）. Among 438 premature infants，61 cases were diagnosed as transient hypothyroidism of prematurity （THOP）（the incidence rate was 13.93%），and the incidence rate in group A was the highest，with about 84% of the children whose thyroid function returning to normal at 3 weeks after birth，and at the latest at 5 weeks after birth. There were 26 cases with temporary hypothyroidism （the incidence rate was 5.94%），and the incidence rate in group A was the highest. After oral treatment with Euthyrox，77% of the children recovered to normal within 5 weeks after birth，and then the medication was stopped gradually. Two cases of congenital hypothyroidism （CH）were detected in group A. There were 18 mothers with hypothyroidism during pregnancy，and 7 premature infants were born with THOP，all of which returned to normal at 2 weeks after birth. Conclusion The thyroid function of premature infants is related to gestational age. The higher the gestational age，the more mature the thyroid function. THOP is the most common type of thyroid dysfunction in premature infants. The lower the gestational age，the higher the incidence rate，and it can return to normal without treatment. With oral medication，77% of children with THOP can return to normal within 5 weeks after birth.

[Key words] Premature infants;Gestational age;Hypothyroidism;Thyroid hormone;Thyroid stimulating hormone

随着近年来医疗技术水平的不断提高，早产儿救治成功率有了新的突破，人们的关注点逐渐聚焦在早产儿相关疾病发病率的问题上，将早产儿生长发育提高到最佳水平是亟待解决的重要课题[1]。甲状腺激素在新生儿的生长发育，尤其是神经系统和大脑的发育中起着至关重要的作用。早产儿因下丘脑和甲状腺发育不成熟，且易并发窒息、缺氧、新生儿呼吸窘迫综合征等疾病因素，会影响甲状腺功能，出现甲状腺功能减退的概率更高[2-3]。先天性甲状腺功能减退的患儿如果能在新生儿期及早发现并接受干预，大部分患儿的神经系统及智力发育均可恢复正常[4]。但目前国内外对于不同胎龄早产儿的甲状腺功能水平并无明确的标准值，因此了解不同胎龄早产儿出生后甲状腺激素水平的变化特点意义重大。本研究通过对不同胎龄早产儿出生7d后甲状腺功能水平变化的监测进行回顾性分析，探讨早产儿甲状腺功能与出生胎龄之间的关系，及早产儿不同类型甲状腺功能减退的发病情况，并对孕母甲状腺功能异常对早产儿的影响进行分析。

1    资料与方法

1.1    一般资料

选取2017年1月至2019年12月解放军总医院第五医学中心新生儿科收治的早产儿438例，于出生后第7天进行甲状腺功能检测，异常者每周监测一次甲状腺功能。纳入标准：出生后第7天检测甲状腺功能，此前未接受过甲状腺素替代治疗的早产儿。排除标准：患有严重先天性遗传代谢病、甲状腺器质性病变的早产儿。按出生胎龄不同分成三组：极早早产儿组（A组）共142例，胎龄28～31周，男71例，女71例;中期早产儿组（B 组）共146例，胎龄32～33周，男84例，女62例;晚期早产儿组（C组）共150例，胎龄34～36周，男78例，女72例。各组性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2    甲状腺功能测定

所有早产儿均于出生后第7天清晨采集静脉血2 ml，分离血清，应用化学发光免疫法检测血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺素（thyroxine，T）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T）、血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT）水平。有异常者则每隔一周再次应用化学发光免疫法复测血清TSH、T、T、FT、FT，直至血清TSH、T、T、FT、FT恢復至正常水平。如在院期间各项指标未恢复正常，嘱患儿至儿科门诊复查，通过电话随访记录结果。

1.3    诊断标准

诊断参照《实用新生儿学》中的标准[5]。早产儿出生后出现的暂时性甲状腺激素水平降低，包括低T和FT，但降低程度不及先天性甲状腺功能减退者，同时不伴有TSH升高，则诊断为早产儿暂时性甲状腺功能减退（transient hypothyroxinemia of prematurity，THOP）;暂时性血清T和/或FT减低伴有TSH升高（TSH：15～20mU/L），持续数周或数月以上，诊断为暂时性甲状腺功能减退;血清T和/或FT减低伴有TSH升高（TSH：15～20 mU/L），诊断为先天性甲状腺功能减退（congenital hypothyroidism，CH）、

1.4    统计学处理

2    结果

2.1        三组早产儿出生后第7天甲状腺功能水平比较

早产儿出生后第7天血清中TSH水平比较，A组最高，B组次之，C组最低，即胎龄越小TSH的表达越高，差异有统计学意义（P<0.05）。早产儿出生后第7天血清中T、T、FT、FT水平比较，A组最低，B组次之，C组最高，即胎龄越小血清中T、T、FT、FT的表达越低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1、图1。

2.2    早产儿甲状腺功能异常疾病类型及其特点

438例早产儿中，诊断为THOP患儿共61例，发病率为13.93%，A组发病率最高，B组次之，C组最低，各组间发病率比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中约84%的患儿甲状腺功能可在出生后3周内恢复至正常水平，最晚为出生后5周恢复正常。暂时性甲状腺功能减退患儿共26例，发病率为5.94%，A组发病率最高，B组次之，C组最低，各组间发病率比较，差异有统计学意义（P<0.05），均予口服优甲乐治疗，初始计量为10～15μg/kg，77%的患儿在出生后5周内恢复正常后逐渐停药。CH共2例，胎龄分别为孕28+4周及孕31周，均予口服优甲乐治疗。见表2。

其中早产儿母亲孕期甲状腺功能减退者18例，其中1例未予治疗，所分娩的早产儿中有7例出现THOP，均于出生后2周恢复正常。

3    讨论

新生儿分娩后受到寒冷刺激会启动新生儿棕色脂肪产热系统，血清TSH急剧增高，30 min可达最高值，24 h内迅速下降，4 d内降至正常水平;T、T也会快速升高，约5 d后恢复至正常水平。早产儿出生后的下丘脑-垂体-甲状腺功能变化趋势与足月儿相似，但血清中TSH及T的增高程度要低于足月儿，TSH水平会在出生后1周左右降至正常，T在出生后2～3周可达足月儿水平。国外有研究显示，低出生体重儿在出生后1周筛查甲状腺功能发现异常的阳性率最高[6]。因此，为提高筛查准确性，本研究选取早产儿出生后第7天进行甲状腺功能筛查。本研究结果与目前国内外的研究结果相同，早产儿胎龄越小血清T、T、FT、FT水平越低[7]，提示早产儿在下丘脑-垂体-甲状腺轴成熟之前出生，普遍存在甲状腺功能减退的情况，胎龄越小越显著;而TSH水平则随胎龄增大而降低，提示早产儿胎龄越小对宫内外环境差异的应激反应越强烈，且调节甲状腺激素水平的正常反馈机制不成熟[8]。

甲状腺功能障碍是早产儿常见问题[9]。根据本研究结果，早产儿甲状腺功能异常主要表现为THOP，且胎龄越小发病率越高，其特点是低T和FT，不伴有TSH升高。胎龄24～27周、出生体重小于1000 g的早产儿是THOP的高危人群[10]。引起THOP的原因有：①来源于母亲和胎盘的T中断;②早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴发育不成熟;③甲状腺储备能力低下;④碘缺乏;⑤其他围生期因素的影响（如缺氧缺血性脑病、严重感染、呼吸窘迫综合征等）。Findley等[11]对2007—2016年单中心NICU收治的新生儿、患儿的甲状腺功能水平进行分析后发现，异常T在早產儿中较为常见，较高的永久性CH发病率突出了新生儿筛查的必要性。此外，数项观察性研究[12]显示，早产儿T水平低与智力障碍或神经系统发育有关。THOP的患儿在新生儿期均无特殊面容、黏液性水肿、低体温、多睡少动等典型先天性甲状腺功能减退的表现，皆在出生后7～10 d常规筛查时发现。有研究观察患儿临床表现，其主要对患儿消化系统影响较大，常表现为喂养困难、出生后腹胀、排便不规律、胎便排出延迟等，有部分早产儿出现红细胞增多症[13]。目前国内外针对早产儿THOP是否需要药物干预，以及干预时间、给药剂量、给药方式等均无统一标准[14]。国内有研究显示，对确诊THOP的早产儿给予小剂量甲状腺素治疗较未给予治疗的患儿，在黄疸持续时间、静脉营养时间及喂养不耐受持续时间方面有差异，且无不良反应[15]。但国外最新研究提示，TSH 未升高的THOP患儿神经发育结局与未诊断THOP的患儿无显著差异，不需给予甲状腺素治疗[16-17]。随着下丘脑-垂体-甲状腺轴的逐渐成熟，THOP通常在2～3周内好转。本研究中对诊断为THOP的早产儿均未给予口服左旋甲状腺素治疗，后期复查结果显示，其中约84%的患儿甲状腺功能于出生后3周恢复正常，最晚为出生后5周恢复正常。

CH是儿科较为常见的一类内分泌疾病，是由甲状腺异位、甲状腺缺如、甲状腺发育不良等原因造成甲状腺素分泌不足引起的，在碘充足的国家，85%的永久性甲状腺功能减退是由甲状腺发育异常所致。该病可造成患儿体格、智力发育障碍，严重危害新生儿的生理健康。本研究438例早产儿中确诊为CH的患儿仅2例，占4.6‰，且胎龄均在28～31周。我国新生儿CH的筛查工作始于1981年，现全国筛查覆盖率已超过60%，据统计，该病发病率为1/2050[18]，低出生体重儿CH发病率远高于足月新生儿，为1/300[19]。本研究结果提示，由于早产儿出生后，其TSH水平存在生理性波动，故干血滤纸片TSH检测的筛查方法并不适用，使用与胎龄相关的TSH筛查更有助于早期准确评估病情。因此，在早产儿出生1周左右进行甲状腺功能筛查，对血清TSH、T、T、FT、FT水平进行综合检测及分析十分必要。

甲状腺功能减退症包括临床、亚临床甲状腺功能减退，该病影响机体糖类、脂肪等代谢，对其控制不理想会造成不良妊娠结局[20]。根据最新的meta分析结果[21]，孕期存在亚临床甲状腺功能减退、孤立性甲状腺功能减退和TPO抗体阳性、早产的发生风险显著相关，孕妇妊娠期合并亚临床甲状腺功能减退，其体内甲状腺激素水平不能满足胎儿需求，如未及时有效地进行治疗和干预，会对妊娠结局以及新生儿甲状腺功能造成不良影响。本研究438例早产儿的孕母中有18例孕期出现甲状腺功能减退，除1例外均给予甲状腺素替代治疗，所分娩的早产儿有7例出现THOP，均于出生后2周恢复正常。国内相关研究也表明，对孕妇合并甲状腺功能减退者予左甲状腺片替代治疗，并定期监测甲状腺功能，可有效减少新生儿甲状腺功能减退的发生[22]。

本研究为单中心回顾性研究，未进行随机对照试验，且病例数较少，可能存在一定局限性。对于THOP患儿早期未予甲状腺素替代治疗，其是否对早产儿神经系统及生长发育存在远期影响，还需开展进一步随访研究。

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