樊陈莉， 周 尧， 胡汪成， 蒋翠福， 殷方宇

(1.芜湖职业技术学院 材料工程学院,安徽 芜湖 241002； 2.安徽师范大学 化学与材料科学学院，安徽 芜湖 241002)

苯并噻唑类化合物是一类含有N,S杂原子的苯并杂环类化合物，具有良好的生物活性和光学性质,广泛应用于农药[1]、医药[2—3]、材料[4—6]以及配位催化[7—8]等领域.苯并噻唑骨架中取代基的类型对其衍生物的性质有较大影响，尤其是2-位取代基对其生物活性的影响较突出，因此2-取代苯并噻唑类化合物的合成备受关注.选择合适的原料和成环方法是合成2-取代苯并噻唑类化合物的关键.文献显示，合成2-苯并噻唑骨架的方法：邻巯基苯胺与羧酸、取代腈类化合物、酰氯和酯类化合物的直接缩合反应，以及利用硫代酰胺或硫脲、邻氨基芳香二硫化物、邻卤苯胺的环化反应等，也可由苯并噻唑的2-位取代反应来合成[9—11].其中，最常用的方法是,邻巯基苯胺与醛类化合物在催化剂作用下的直接缩合反应.目前,用于该类反应的催化剂有金属-非金属氧化物及其盐，如SiO2[12]，Sc(OTf)3[13]，Fe(NO3)3-H2O2[14]， FeCl3[15]，Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)[16—17]，ZrOCl2·8H2O[18]，HTP-ZrP[19]；离子液体，如[Pmim]+Br-[20]，[Hbim]+BF4-[21]；有机小分子催化剂，如吡啶[22]、乙酸[23]、氯化铵[24]、 TMSCl[25]； 纳米材料催化剂[26]；其他类型催化剂[27—29].2007年，Chakraborti等报道在无催化剂的条件下，邻巯基苯胺与醛类化合物在水溶剂中，通过环化缩合反应合成2-取代苯并噻唑类化合物的方法[30].由于该方法反应时间较长且高温，限制了其应用.笔者以二甲亚砜为溶剂，不使用任何催化剂，在空气氛围下，实现系列2-芳基苯并噻唑类化合物的高效合成(图 1).

图 1 无催化剂下2-芳基苯并噻唑的合成

1 实验

1.1 仪器与试剂

熔点测定使用X-4数字熔点仪，温度未经校正；核磁共振氢谱(300 MHz)和碳谱(75 MHz)通过美国Bruker AVANCE-300 MHz 核磁共振仪测定，以CDCl3为溶剂、TMS 为内标；所有药品和试剂均为分析纯，且未经处理直接使用.

1.2 化合物的合成

向25 mL的反应瓶中分别加入邻巯基苯胺(1.0 mmol)和芳香醛(1.0 mmol)，再加入3 mL二甲亚砜(DMSO) 做溶剂，置于70 ℃油浴中搅拌，TLC跟踪反应.反应结束后，用CH2Cl2萃取3次(15 mL)，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥，最后经柱层析分离得目标产物.所有化合物均经1H-NMR，13C-NMR表征其结构.

1.3 化合物的结构表征

2-苯基苯并噻唑 (3a)[30].熔点为 108～109 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.13～8.07 (m, 3H), 7.94～7.89 (m, 1H), 7.53～7.48 (m, 4H), 7.42～7.37 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ):168.1, 154.2, 135.2, 133.7, 131.0, 129.1, 127.6, 126.4, 125.2, 123.3, 121.7.

2-(2-甲基苯基)苯并噻唑 (3b).熔点为 52～53 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.11 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.79～7.74 (m, 1H), 7.54～7.50 (m, 1H), 7.44～7.30 (m, 4H), 2.67 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 184.6, 168.0, 153.8, 137.3, 135.6, 133.1, 131.6, 130.6, 130.0, 126.2, 126.1, 125.1, 123.4, 121.4, 21.4.

2-(4-甲基苯基)苯并噻唑 (3c)[30].熔点为 83～84 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.06 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.93～7.86 (m, 1H), 7.51～7.46 (m, 1H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.30 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.3, 154.2, 141.4, 135.0, 131.0, 129.7, 127.5, 126.3, 125.0, 123.1, 121.6, 21.6.

2-(2-甲氧基苯基)苯并噻唑 (3d)[20].熔点为102～103 ℃.1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ): 8.56～8.52 (m, 1H), 8.10 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.52～7.44 (m, 2H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.16～7.12 (m, 1H), 7.07 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 163.2, 157.3, 152.2, 136.2, 131.8, 129.6, 126.0, 124.6, 122.8, 122.3, 121.3, 121.2, 111.7, 55.7.

2-(4-甲氧基苯基)苯并噻唑 (3e)[30].熔点为116～117 ℃.1H- NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.06～8.02 (m, 3H), 7.90～7.86 (m, 1H), 7.50～7.45 (m, 1H), 7.38～7.33 (m, 1H), 7.02～6.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 167.9, 161.9, 154.2, 134.9, 129.1, 126.5, 126.2, 124.8, 122.8, 121.5, 114.4, 55.5.

2-(4-异丙基苯基)苯并噻唑 (3f)[30].熔点为78～79 ℃.1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ): 8.08～8.01 (m, 3H), 7.92～7.87 (m, 1H), 7.51～7.46 (m, 1H), 7.40～7.34 (m, 3H), 3.03～2.95 (m, 1H), 1.30 (d,J= 6.9 Hz, 6H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.2, 154.2, 152.3, 135.0, 131.3, 127.7, 127.2, 126.3, 125.0, 123.1, 121.6, 34.2, 23.8.

2-(4-氟苯基)苯并噻唑 (3g)[30].熔点为92～93 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.12～8.05 (m, 3H), 7.93～7.89 (m, 1H), 7.52～7.48 (m, 1H), 7.42～7.37 (m, 1H), 7.22～7.16 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 166.8, 164.5 (d,JC-F= 250.0 Hz), 154.1, 135.1, 130.0 (d,JC-F= 3.3 Hz), 129.5 (d,JC-F= 8.7 Hz), 126.4, 125.3, 123.2, 121.6, 116.2 (d,JC-F= 22.2 Hz).

2-(2-氯苯基)苯并噻唑 (3h)[29].熔点为77～78 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.24～8.19 (m, 1H), 8.16～8.12 (m, 1H), 7.98～7.94 (m, 1H), 7.56～7.51 (m, 2H), 7.46～7.40 (m, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 164.2, 152.5, 136.1, 132.7, 132.3, 131.8, 131.2, 130.8, 127.2, 126.3, 125.5, 123.5, 121.4.

2-(2-溴苯基)苯并噻唑 (3i).熔点为 67～68℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.18～8.13 (m, 1H), 8.03～7.94 (m, 2H), 7.77～7.71 (m, 1H), 7.56～7.52 (m, 1H), 7.47～7.42 (m, 2H), 7.36～7.31 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 165.7, 152.8, 136.2, 134.5, 134.1, 132.2, 131.3, 127.6, 126.3, 125.5, 123.6, 122.1, 121.5.

2-(4-溴苯基)苯并噻唑 (3j)[16].熔点为 125～126 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.07 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.03～7.88 (m, 3H), 7.68～7.59 (m, 2H), 7.54～7.47 (m, 1H), 7.45～7.36 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 166.7, 154.1, 135.1, 132.6, 132.3, 128.9, 126.5, 125.5, 125.4, 123.3, 121.7.

2-(2-羟基苯基)苯并噻唑 (3k)[16].熔点为115～116 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.53 (s, 1H), 8.00 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.73～7.69 (m, 1H), 7.54～7.49 (m, 1H), 7.44～7.37 (m, 2H), 7.13～7.09 (m, 1H), 6.99～6.94 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3,δ): 169.4, 158.0, 151.9, 132.8, 132.6, 128.4, 126.7, 125.6, 122.2, 121.5, 119.6, 117.9, 116.8.

2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并噻唑 (3l)[30].熔点为 125～126 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.04 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.63～7.58 (m, 1H), 7.50～7.45 (m, 1H), 7.39～7.34 (m, 1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 168.0, 154.2, 151.6, 149.3, 134.9, 126.7, 126.3, 124.9, 122.8, 121.5, 121.2, 111.0, 109.7, 56.1, 56.1.

2-(2,4-二氯苯基)苯并噻唑 (3m).熔点为138～139 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.23 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.15～8.11 (m, 1H), 7.98～7.94 (m, 1H), 7.57～7.52 (m, 2H), 7.47～7.39 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 162.9, 152.3, 136.6, 136.1, 133.3, 132.5, 130.8, 130.6, 127.6, 126.5, 125.7, 123.5, 121.4.

2-(4-溴-2-羟基苯基)苯并噻唑 (3n)[31].熔点为 160～161 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.57 (s, 1H), 8.00 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.56～7.51 (m, 1H), 7.49～7.42 (m, 2H), 7.00 (d,J= 8.8 Hz, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 167.7, 157.0, 151.6, 135.3, 132.6, 130.4, 126.9, 125.9, 122.4, 121.6, 119.8, 118.3, 111.0.

2-(4-甲氧基-2-羟基苯基)苯并噻唑 (3o)[31].熔点为 135～136 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 12.75 (s, 1H), 7.93 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.51～7.44 (m, 1H), 7.41～7.34 (m, 1H), 6.63～6.58 (m, 1H), 6.57～6.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.3, 163.4, 160.0, 151.8, 132.2, 129.6, 126.5, 125.0, 121.7, 121.4, 110.4, 107.6, 101.3, 55.5.

2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基)苯并噻唑 (3p)[31].熔点为 108～109 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 13.00 (s, 1H), 7.99～7.95 (m, 1H), 7.91～7.87 (m, 1H), 7.57～7.53 (m, 1H), 7.52～7.47 (m, 2H), 7.42～7.37 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (s, 9H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 170.8, 155.1, 151.9, 141.1, 137.7, 132.7, 127.8, 126.6, 125.3, 122.8, 122.0, 121.4, 115.9, 35.4, 34.4, 31.5, 29.6.

2-(2-吡啶基)苯并噻唑 (3q)[28]. 熔点为124～125 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.72～8.68 (m, 1H), 8.38 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.98～7.95 (m, 1H), 7.88～7.84 (m, 1H), 7.54～7.49 (m, 1H), 7.45～7.38 (m, 2H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.4, 154.3, 151.4, 149.7, 137.0, 136.1, 126.3, 125.7, 125.3, 123.6, 122.0, 120.8.

2-二茂铁基苯并噻唑(3r).熔点为117～118 ℃.1H-NMR (400 MHz. CDCl3，δ): 7.98 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.85～7.81 (m, 1H), 7.47～7.42 (m, 1H), 7.37～7.32 (m, 1H), 5.03～4.99 (m, 2H), 4.52～4.48 (m, 2H), 4.16 (s, 5H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 169.7, 154.0, 134.8, 126.1, 124.4, 122.3, 121.4, 77.6, 70.8, 70.5, 68.8.

2-(1-萘基)苯并噻唑 (3s).[20]熔点为 79～80 ℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ): 8.94 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.02～7.92 (m, 4H), 7.65～7.54 (m, 4H), 7.49～7.44 (m, 1H);13C-NMR (100 MHz, CDCl3，δ): 167.7, 154.2, 135.5, 134.0, 131.1, 130.9, 130.7, 129.4, 128.5, 127.7, 126.6, 126.3, 125.9, 125.3, 125.0, 123.6, 121.4

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

以苯甲醛、邻巯基苯胺为反应的底物(图2)，对实验条件进行优化，分别考察溶剂、反应温度T和反应时间t对该反应的影响(表1).由表1可知，该反应在极性、非质子型溶剂中的产率均可达92%以上，如溶剂二甲亚砜 (DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)和1,4-二氧六环(1,4-dioxane).如果将溶剂换成极性质子型溶剂，如水、乙醇、甲醇，则反应的产率明显下降.该反应在非极性、非质子型溶剂中仅能以71%～86%的产率得到目标产物.随后，对温度进行优化，发现该反应随着温度的升高，目标产物的产率逐渐增加，当温度高于70 ℃时，产率不再提高.对反应时间优化的实验表明，反应进行6 h的产率最高，继续延长反应时间产率无明显提高.因此，确定该反应最优的实验条件：空气中、以DMSO为溶剂、70 ℃下反应6 h.

图 2 苯甲醛与邻巯基苯胺的缩合反应

2.2 反应底物的普适性

在最优的实验条件下，对该反应的普适性进行研究(图3、表2).由表2可知，各种取代基的苯甲醛均能很好地与邻巯基苯胺反应，并以76%～96%的产率得到目标化合物.当苯甲醛上苯环连有中等强度的吸电子基团或供电子基团时，取代基的电子效应和空间位阻对该反应均没有明显的影响，均能以89%以上产率得到相应的2-芳基苯并噻唑类化合物.以双取代的苯甲醛为底物时，该反应也能很好地进行，并以80%～86%的产率得到目标产物.当苯环上连有位阻较大的叔丁基时，该反应也能以80%的产率得到相应的2-芳基苯并噻唑产物.值得一提的是，该反应适用于杂环类芳香醛与邻巯基苯胺的反应，如当以2-吡啶甲醛为底物时，反应以88%的产率得到2-杂芳基苯并噻唑.同样，当以富电子的二茂铁甲醛和2-萘甲醛为底物时，反应分别以90%～76%的产率得到目标产物.

表1 实验条件对反应产率的影响

图 3 DMSO做溶剂合成2-取代苯并噻唑

2.3 反应机理

当该反应在氮气氛围中进行时，产率明显下降(52%)；而在氧气氛围中反应时，以95%的收率得到目标产物，说明反应过程中空气中的氧气充当了氧化剂的作用.根据实验结果和相关文献，该反应可能的反应机理见图4:首先，邻巯基苯胺中的氨基，作为亲核试剂进攻芳香醛中的羰基，得到中间体A，并快速转化为中间体B.然后，中间体B在热条件下脱水得到亚胺中间体C.中间体C随后发生分子内亲核加成反应得到中间体D.最后，中间体D在氧气作用下发生氧化芳构化反应，得到最终产物2-芳基苯并噻唑.

表2 70 ℃ 下以DMSO做溶剂合成2-取代苯并噻唑

图4 合成反应可能的反应机理

3 结论

无需使用任何催化剂，以二甲亚砜为溶剂，在空气氛围下,邻巯基苯胺与芳香醛发生缩合反应，实现系列2-芳基苯并噻唑衍生物的高效合成.该合成方法不使用催化剂，具有实验操作简便，条件温和，底物适用范围广等优点.该实验为2-取代苯并噻唑类化合物的合成提供了一种简单、有效、快速的合成方法.