董震 张云淑 吴涵 王琦 栗克清

抑郁症(major depression disorder)是一种发病率较高的异质性精神障碍，除了有情感和植物神经症状外，也会出现认知功能障碍[1]。认知功能的评估常测评以下几个领域：全局认知功能、执行功能、注意力、工作记忆、处理速度、视觉记忆、言语记忆和视觉空间能力等[2]，其中抑郁症患者的执行功能(executive function，EF)可能受损的更加严重，其不仅会影响个体的应对能力和成功重返工作岗位的可能性，对社会功能的恢复也会产生巨大的影响[3]。所以，对于抑郁症患者的治疗我们不应该只体现在情绪的改变上，改善认知功能也很重要，尤其是执行功能。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是近年来用于治疗MDD的一种物理治疗手段[4,5]，它既能改善情绪，又能改善认知功能，而功能磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)引导的定位程序可以更准确的进行个性化定位，优化rTMS治疗MDD的效果[6]。本研究旨在探讨MRI引导下的rTMS对抑郁症患者短期疗效及执行功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经河北省第六人民医院医院伦理委员会批准。拟招募在我院2019年11月至2020年3月就诊的65例抑郁症患者，按照随机数字表的方法分为3组，分别为MRI组、常规组和对照组，受试者在年龄、性别比、教育程度方面均衡可比。入组标准：(1)年龄18～50周岁；(2)汉族；(3)符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)的心境障碍——抑郁发作的诊断标准；(4)(汉密尔顿抑郁量表)HAMD17项总分>17分；(5)愿意配合治疗，并签署知情同意书。排除标准：(1)rTMS治疗禁忌症患者；(2)躯体疾病、脑器质性疾病和物质滥用史；(3)色盲及色弱患者；(4)入组前2个月内接受过电休克治疗；(5)受孕期及哺乳期女性；(6)脑电图呈中度及以上异常；(7)中途放弃治疗的患者(不能耐受rTMS治疗、违背研究方案、撤回知情同意书)。

1.2 研究设计 3组患者均接受常规5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物治疗，在此基础上，MRI组受试者进行MRI成像中功能磁共振成像扫描(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，扫描区域都是与膝下前扣带回(ssgACC)存在显著的负相关或反向功能连接(anticorrelation)，由一名放射科医生和和一名精神科医生共同确定，根据 RS-fMRI功能连接分析进行右侧背外侧前额叶皮层个体化定位并给予坐标标记，再应用Magstim 系统进行体表标记，然后给予rTMS治疗。常规组给予传统“5 cm定位法”的rTMS治疗，首先在头皮寻找能够让对侧拇短展肌收缩的对应皮层刺激点，再经验性地向前平行于头颅中线移动5 cm，来确定右侧背外侧前额叶位置。rTMS刺激频率为10 Hz，刺激强度为100%运动阈值，每次均刺激40个序列，每个刺激序列中刺激时间为5 s，间隔时间为20 s，每次共计接受1 500个刺激脉冲。每周5次，连续2周共20次。3组受试者于基线期、治疗后2周末进行汉密尔顿抑郁量表17项版本(HAMD-17)、连线测试(TMT-A)和stroop色词测验(SCWT)的评估。

1.3 评估量表 (1)一般人口学情况：采用自制的一般人口学调查量表，记录患者的年龄、性别、文化程度、抑郁症家族史。(2)临床疗效的评估：应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)来评估受试者的临床症状，以HAMD减分率评定临床疗效，≥75%为治愈，50%～74%为显效，25%～49%为进步，< 25%为无效；减分率≥50%为有效，治疗总有效率=(治愈+显效)/总例数×100%。(3)执行功能的评估：①连线测验(Trail Making Test -A,TMT-A)属于MATRICS共识认知成套测验(MCCB)，该测验由 Green和 Nuechterlein等于2004年编制。操作方法：给被试者一张分布有“1～25”数字的卡片，要求以最快的速度将卡片上的数字从小到大用线连接起来。记录被试者完成连线所需要的时间，最后转换成T分，时间上限为300 s，对比治疗前后的分值，治疗后分数升高可间接表明执行功能得到改善。②斯特鲁色词测验(Stoop-word-color test,SCWT)分为3个部分，Stroop Word测试：要求以最快的速度准确读出卡片中的汉字(红、蓝、绿)；Stroop Color测试：要求以最快的速度准确读出卡片中字的颜色背景(红、蓝、绿);Stroop interference测试：要求以最快的速度准确读出卡片上不同颜色汉字的颜色(红、蓝、绿)。记录在45 s内读出的正确个数，治疗后分数升高可间接表明执行功能得到改善。

2 结果

2.1 一般情况比较 本研究拟招募65例，因为研究期间脱落6例患者，本研究最后实际招募59例患者，其中MRI组19例，常规组20例，对照组20例。3组受试者在性别比(F=0.627,P=0.731)、年龄(F=1.758,P=0.182)、文化程度(F=10.136,P=0.119)上差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组受试者的一般情况 例

2.2 HAMD-17评分比较 组内比较：3组受试者在治疗2周末的HAMD-17评分均低于本组基线期(P<0.05)。组间比较：重复测量方差分析发现，在HAMD-17总分上，时间效应显著(P<0.05)，时间和组间的交互作用显著(P<0.05);事后简单效应分析显示，在治疗2周末，MRI组的评分明显低于常规组(P=0.005)和对照组(P<0.01)，而常规组的评分虽然低于对照组，但是差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 HAMD-17评分比较 分，

2.3 疗效比较 在治疗2周末，MRI组治愈有2例，显效有8例，有效率为53.64%；常规组显效有4例，总有效率为20.00%；对照组显效有3例，总有效率为15.00%；最后发现MRI组的疗效要优于常规组和对照组，且均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗2周末三组受试者疗效的比较 例(%)

2.4 执行功能比较 MRI组和常规组在治疗2周末的TMT-A(PMRI<0.01、P常规<0.01)、Stroop Word(PMRI<0.01、P常规=0.01)、Stroop Color(PMRI<0.01、P常规<0.01)、Stroop interference(PMRI<0.01、P常规<0.01)评分均高于基线期；而对照组治疗前后的TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。重复测量方差分析发现，在 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference评分上，他们的时间效应均显著(P<0.05)，时间和组间的交互作用也显著(P<0.05)。事后简单效应分析显示，在治疗2周末，MRI组和常规组的TMT-A评分明显高于对照组(PMRI<0.01、P常规=0.04)，但MRI组和常规组的TMT-A评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；MRI组和常规组的Stroop Color评分明显高于对照组(PMRI=0.002、P常规=0.033)，但MRI组与常规组的评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；MRI组和常规组的Stroop Color评分均高于对照组(PMRI<0.01、P常规=0.09),同时，MRI组的评分也高于常规组(PMRI<0.01);MRI组与常规组的Stroop interference评分评分均高于对照组，且具有统计学意义(PMRI<0.01、P常规=0.014),同时，MRI组的评分也高于常规组(PMRI=0.002)。见表4。

表4 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference评分比较 分，

3 讨论

抑郁症是常见的精神疾病，许多研究表明背外侧前额叶皮层的功能障碍与抑郁症的发病密切相关，并且会影响疾病的严重程度和认知功能[7]。而rTMS 在治疗恰巧作用于背外侧前额叶皮层，从而干扰神经元去极化来改善MDD的临床症状和认知功能[8-16]。Gaynes等[11]发现接受rTMS治疗的抑郁症患者与接受假刺激组相比，实现缓解的可能性增加了5倍；此外，Croarkin等[15]发现rTMS可以通过改善抑郁症状的严重程度来减轻青少年的自杀意念。同样，本研究也发现了rTMS治疗对MDD的临床症状有改善作用，并且不同的定位方式对rTMS治疗产生的效果也不尽相同，我们发现MRI引导的rTMS治疗比常规的rTMS治疗达到更好的效果，这也进一步说明MRI引导的定位程序可能会更加优化rTMS治疗的效果。Fitzgerald等[17]通过重建大脑皮层和皮肤的空间关系，同样也发现了利用MRI引导可以更精确的定位到背外侧前额叶皮层，比“传统的5 cm”定位法更有优势，会更有效治疗抑郁症患者，优化抑郁症的治疗方案。

与此同时，rTMS治疗对认知功能也有着积极地影响[18]，例如：执行功能[19]，很多人认为执行功能是更高级别的认知过程，它可以控制和调节较低层次的行为(如感知、运动反应)[20]。本研究中发现rTMS治疗对执行功能有着积极的影响，尤其是MRI引导的rTMS治疗对执行功能的改善更有效。这与Lefaucheur等[21]的发现相类似，他们发现经过MRI引导的rTMS治疗后，认知功能的恢复会更好，但也有研究发现rTMS刺激对部分认知功能都没有任何的改善作用[22]，MRI引导的rTMS治疗也没有明显的效果[23]。

不管是临床症状还是执行功能，rTMS治疗的定位方式不同，改善的程度也不同，这很可能是因为常规rTMS治疗聚焦的定位不够准确，在很大程度上局限于皮质表面，不能达到更好地预期效果，而MRI为rTMS治疗提供了精准的定位手段，可以更加准确的聚焦拟刺激部位，进行个体化治疗，提高治疗效果[24]。

本研究也有一定的限制，虽然受试者均同时应用SSRI类抗抑郁药治疗，但药物对认知功能的影响并不能完全排除，因此我们需要更多的大样本、未用药的前瞻性研究来进一步探究MRI引导的rTMS治疗对抑郁症早期疗效和执行功能的影响。