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根除幽门螺杆菌方案的研究进展

2022-04-23丛美洁高孝忠

医学食疗与健康 2022年1期
关键词:幽门螺杆菌感染

丛美洁 高孝忠

【摘要】目前在临床中应用于根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)的方案主要有三联疗法、以铋剂为基础四联疗法、非铋剂四联疗法,同时一些新兴方案也在根除幽门螺杆菌方面也有较好的疗效,包括高剂量二联疗法、中药或中成药辅助治疗、益生菌辅助治疗等。近些年幽门螺杆菌的耐药率不断提高,导致根除率逐渐下降,探索一种根除率高、耐药性低、不良反应少、依从性好、经济实惠的治疗方案成为临床医生的研究重点。本文对根除幽门螺杆菌的药物治疗方案的研究进展做出综述。

【关键词】幽门螺杆菌;感染;根除治疗

[中图分类号]R57[文献标识码]A[文章编号]2096-5249(2022)01-0172-04

H.pylori于1982年被首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功,是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。H.pylori感染与慢性胃炎、功能性消化不良、消化性溃疡、肠型胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织(Mucosa-associated lymphoidtissue,MALT)淋巴瘤密切相关,同时幽门螺杆菌感染也涉及胃以外器官的疾病,除了在特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血和维生素 B12缺乏症等特征明确的疾病中发挥作用外,同时可能对心血管、神经、皮肤病、产科、代谢和其他疾病的发生发展有一定的联系[1-2]。H.pylori感染不仅威胁人类生命健康,同时也对社会公共健康造成不良影响。根据《中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查》[3]显示,我国目前幽门螺杆菌感染率为40%~60%。

H.pylori可以通过经口传播的方式在人与人之间传播[4],我国2019年共识[5]将H.pylori感染认为是一种感染性疾病。因此对相关患者的根除H.pylori治疗十分重要,根除H.pylori感染的治疗方案在不断改进,探索一种优质的治疗方案迫在眉睫。

1 H.pylori的耐药现状

根除幽门螺杆菌感染的方案从最初的由质子泵抑制剂(PPI)+铋剂+四环素+甲硝唑组成的经典铋剂四联疗法、三联疗法逐渐转变为现在临床上应用较广的含铋剂四联疗法,但是根除效果并没有达到90%以上,主要原因可能是对抗生素耐药率不断提高。2017年一项多中心临床研究[6]显示:H.pylori对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别为75.6%、27.6%和2.7%。中国H.pylory目前对甲硝唑、克拉霉素耐药率较高,但是对阿莫西林耐药率较低。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中也指出目前我国对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率(包括多重耐药率)呈上升趋势,对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低[7]。基于H.pylori对部分抗生素的高耐药率,传统治疗方案未能获得满意的疗效。

2 H.pylori感染的治疗方案

2.1三联疗法三联疗法通常是指一种 PPI+两种抗生素,疗程可为一周、10 d 或者两周。陈羽学者一项荟萃分析[8]显示7 d、10 d 三联疗法 H pylori 根除率分别为73.7%和 84.5%;7 d 及10 d 三联疗法不良反应的平均发生率为16.7%和 6%。传统三联疗法即使延长疗程,根除率依然不理想。为了提高根除率,研究者们同时也在 PPI 种类和剂量、钾离子竞争性酸阻滞剂、抗生素的选择等方面进行了探索。① PPI 种类和剂量:H.pylori的生长和繁殖严格依赖于胃内适宜的 PH 值,质子泵抑制剂在增加胃内 PH值方面有显著作用,几乎所有根除 HP 方案中均含有抑酸作用的 PPI。因此,能否通过改变质子泵抑制剂的种类、用法或用量来优化幽门螺杆菌的根除率成为研究们探索的一个侧重点。通过增加质子泵抑制剂的剂量被证实可以改善治疗结果,但是在开始使用抗生素之前对 PPI 进行预处理似乎没有效果,同时选择不同的 PPI 也可影响根除效果,参与 PPI 代謝的 CYP2 c19存在基因多样性,埃索美拉唑、雷贝拉唑可能由于对细胞色素 P4502 c19遗传变量的依赖性较小,在根除 HP 中疗效较好[9]。②钾离子竞争性酸阻滞剂:依据药物与 H+,K+-ATP 酶结合方式的不同,PPI 可分为可逆性 PPI 和不可逆性 PPI,目前主要应用于临床的是不可逆性 PPI,例如:奥美拉唑、雷贝拉唑等。虽然 PPI 具有抑酸作用,但还是存在起效时间长、作用时间短等不足,易导致夜间酸抑制困难。近几年越来越多的文献报道了一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂——沃诺拉赞,该药物可逆性与钾离子竞争质子泵上的结合位点,无需在酸性环境中集中进行活化,不受胃内食物的影响,不经过 CYP2 c19进行代谢,在抑酸方面具有快速且持久稳定的优点[10]。关于该药物在根除 HP 方面的效果,国内外有不少学者进行了研究。对于初次杀菌的患者来说,沃诺拉赞可以提高根除率,对于克拉霉素耐药菌株的根除也有巨大优势,但该药物对于非初次杀菌的效果仍值得进一步讨论,同时也仍要考虑其强大的杀菌作用是否会产生严重的不良反应 [11]。③抗生素的选择:目前临床上用于 Hp 根除的抗生素包括硝基咪唑类、大环内酯类、β一内酰胺类、喹诺酮类、四环素和呋喃唑酮等,Hp 耐药也多见于这些抗生素,尤其是一线治疗方案中常用的克拉霉素和甲硝唑,耐药问题尤为突出。四环素由于不良反应较重,故临床上通常不选择。因此建议选择阿莫西林、呋喃唑酮代替以上抗生素。需要强调的是在选择抗菌药物时应还考虑个体相关抗菌药物应用史、HP 根除治疗史等,有条件可以行药敏试验指导临床用药。

2.2以铋剂为基础四联疗法目前推荐铋剂四联 (PPI+铋剂+2种抗生素)作为主要的经验性根除H.pylori治疗方案[7]。中南大学湘雅医院一项纳入136位患者的临床研究[12]显示:四联组 Hp 根除率为88.7 L%,三联组 Hp 根除率为73.02%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05);四联组不良反应发生率为12.9%,三联组不良反应发生率为11.11%,差异无统计学意义。尽管该项研究表明四联疗法根除率高于三联疗法,但是仍然达不到京都共识建议的90%以上[13]。目前已有将铋剂、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中的新型制剂(Pylera),由该制剂+PPI 组成的10 d 经典铋剂四联方案在欧洲临床中心的研究中按方案(Per-protocol, PP)分析根除率为93%,按 ITT 分析根除率为80%,而作为对照的标准三联方案的7 d 根除率仅分别为70%和 55%[14],但该制剂目前费用较高,推广应用时也应考虑患者实际的经济水平。

2.3非铋剂四联疗法由于铋剂在国外一些国家难以获得,且安全性存在较大争议,故学者提出了不含铋剂的四联疗法,包括序贯疗法(前5 d 或7 d PPI+阿莫西林,后5 d 或7 d PPI+克拉霉素+甲硝唑)、伴同疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑,疗程7~14 d)和混合疗法(前5 d 或7 d 采用序贯疗法方案,后5 d 或7 d 采用伴同疗法方案)。①序贯治疗:我国克拉霉素和甲硝唑耐药率均较高,联合耐药率已超过15%,当患者存在双重耐药时,该方案相应变成 PPI+阿莫西林二联疗法,治疗效果不理想。随着 HP 对克拉霉素、甲硝唑耐药率,尤其是双重耐药率的上升,序贯疗法已经遭到淘汰[15]。②混合疗法:混合疗法应用药物种类较多,且治疗方案较复杂,临床实际应用时难以获得较好的患者依从性。随着幽门螺杆菌耐药性逐年上升,混合疗法的效果不尽人意。《MaastrictV/Florence 共识》[16]及《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]均不建议选择混合疗法作为初次治疗的首要选择。③伴同疗法:常用药物为 PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑,疗程7~14 d,也有部分学者根据地区耐药率的不同提出了改进方案,将耐药率较高的甲硝唑替换成左氧氟沙星等。山东大学一项研究[17]显示:ITT分析时,伴同方案和含铋剂方案对 Hp 的根除率分别为85.6%、85.3%。伴同方案与以铋剂为基础四联疗法疗效相似,但是该方案应用的抗生素种类较多,治疗失败后抗生素选择余地较小,给后期的补救治疗造成了困难。因此,除非患者有应用铋剂的禁忌,经验治疗仍应尽可能使用铋剂四联方案。目前,我国暂无大样本数据支持将伴同疗法作为首选方案。

2.4高剂量二联疗法由于以铋剂为基础四联疗法不良反应发生率较高,此外,在日本等一些国家,铋剂无法用于治疗,故不含有铋剂的高剂量二联疗法是值得被期待的。高剂量二联疗法(HDDT)定义为阿莫西林≥2.0 g /d,增加阿莫西林和 PPI 的给药频率为每天3~4次,或同时调整阿莫西林和 PPI 为每天4次。我国一项关于亚洲人群 HDDT、BQT、ST、 CT、HT、对幽门螺杆菌感染的疗效和安全性的 meta分析[18]显示:HDDT 的根除率最高,同时在降低不良反应方面,HDDT 具有较好的临床效果。总体而言,对亚洲人口来说,14 d 的 HDDT 似乎是治疗幽门螺杆菌的最优一线疗法,其根除率高,不良事件发生率较低。但是关于高剂量二联疗法的临床研究仍不足,同时国内外并没有一个明确的剂量及给药频率。因此,该方案的有效性仍有待于大样本临床实验验证。

2.5中药或中成药辅助治疗中医中药是我国传统医学,中医药治疗在根除幽门螺杆菌方面有独特优势。已有体外实验证明黄芪、金银花、板蓝根等20余种中药材具有杀抑幽门螺杆菌的作用[19]。胡伏连[20]等学者设计 PCM 组(泮托拉唑40 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid)、温胃舒+PCM 组、养胃舒+PCM 共三组多中心随机对照实验,HP 根除率、胃溃疡愈合率分别是57.2%、62.2%、60.3%,61.9%、100%、86.4%,并且温胃舒+PCM 组和养胃舒+PCM 组患者腹部症状缓解率也高于 PCM 组。众多体内临床试验均证实了中西医结合的治疗方式在根除幽门螺杆菌方面有优势,尽管目前对该方式是否能显著提高 HP 根除率仍缺少有力数据,但可以认为中药可以增加患者腹痛、腹胀等症状的缓解率。

2.6益生菌辅助治療益生菌作用机制如下:①益生菌可产生乙酸、丙酸等有机酸,降低胃内 PH值,减弱尿素酶的活性,增加胃酸的抑菌效果,抑制 HP 生长;②益生菌也可分泌蛋白,定植于体内,减少病原菌与胃肠上皮黏膜细胞接触,降低 HP 在胃肠上皮腔侧的数量,抑制 HP 的定植;③益生菌能改变肠道菌群,可缓解由于应用抗生素后导致的肠道菌群紊乱,减轻治疗过程中的不良反应[21]。一项meta 分析[22]显示益生菌+HP 标准疗法可以提高幽门螺杆菌的根除率,同时能降低不良反应发生率。尽管该项研究显示益生菌具有良好的临床效果,但是有关益生菌的临床试验效果不尽相同,影响因素可能包含益生菌的种类、菌量、应用时间、服药疗程等。目前并无大样本研究数据显示益生菌在提高HP根除率方面有明显改善,但是大部分相关临床试验均证实在益生菌在降低胃肠道不良反应方面有积极作用。

3 结论

中国作为幽门螺杆菌高感染率国家,在幽门螺杆菌的研究中做出了重要成就。随着幽门螺杆菌根除的适应症扩大到“被证实有 HP 感染”,我国幽门螺杆菌防治工作重点应从是否需要根除 HP 转移至如何安全高效的根除 HP。在我国的高耐药地区,含铋剂的经典四联方案已成为一线治疗方案。此外,中药或者益生菌辅助治疗及其他有效的治疗方案也是该领域的研究热点,在努力寻找具有普适性方案的同时,有条件的区域也应根据当地人群的耐药性、自然环境等因素提出个性化治疗方案。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》也提出有效的疫苗无疑是预防幽门螺杆菌的最佳选择,但是目前有关疫苗的研究尚未完成,这或许对幽门螺杆菌根除治疗具有里程碑式意义。

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( 收稿日期:2021-7-11 接受日期:2021-8-25)

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