金红 崔瑞雪 李航 周晓萌 李延峰

阿尔茨海默病(AD)是痴呆的主要原因，约占痴呆发病人数的60%～70%。约90%的AD患者在65岁以后发病，60岁以前发病者在临床上非常少见，称为早发AD(EOAD)[1]，一般与家族遗传有关。本文报道1例散发性EOAD。

1 病例报告患者女性，53岁，机关干部，高中文化，主因“近记忆下降4年”来北京核工业医院门诊就诊。自患者48岁开始，家属逐渐发现患者易忘事，经常问同一个问题，反应迟钝，对过去感兴趣的事情失去兴趣，不爱与人交往，不爱说话，曾经在某院诊断为抑郁状态，经过抗抑郁治疗后症状仍持续加重，后停药并转来作者医院继续就诊。近两年因易忘事、工作无头绪而不能胜任工作，外出需人陪伴，由其丈夫照顾生活，大小便、起居及个人卫生均能自理。否认高血压糖尿病史。查体：除认知功能减退外，无其他神经系统异常体征；认知检查：蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分10分，简易精神状态检查量表(MMSE)评分18分；实验室检查：肝肾功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺功能、感染指标均为正常，APOE基因型为E3/3。头磁共振成像(MRI)检查示：海马萎缩，内侧颞叶萎缩评分(MTA) Ⅱ。头部18F-FDG PET/CT示：双侧额叶、颞叶、顶叶大脑皮层及后扣带回代谢弥漫性减低(图1)；18F-AV45 PET/CT示：大脑皮层弥漫Aβ沉积，符合阳性表现(图2)。基因检查：对目前已报道AD发病相关基因的外显子及与外显子相邻的150 bp内含子区域进行高通量测序分析，包括已知家族性AD基因(APP、SN1、SN2)和其他相关基因(表1)，未发现与AD疾病表型相关的明确致病性变异。随后经全外显子测序，仍未发现与AD疾病表型相关的明确致病性变异。临床考虑为早发的散发性AD。予美金刚20 mg/d治疗后，目前症状平稳，服药第3个月检查MMSE及MoCA评分，病情无变化，仍在门诊随访。

图 1 患者头部18F-FDG PET/CT表现：可见双侧额叶、颞叶、顶叶大脑皮层及后扣带回代谢弥漫性减低(图片为PET连续横断层图像)

图 2 患者头部 18F-AV45 PET/CT表现：可见大脑皮层弥漫Aβ沉积，符合阳性表现(图片为PET连续横断层图像)

表1 本例患者所进行所有测序基因

2 讨论AD是最常见的痴呆病因，占痴呆患者总数的50%～75%，年龄是主要的危险因素。虽然近几十年来对AD的研究较多，也取得了很多进展，但AD的发病机制依然有不少争议。根据年龄将痴呆分为EOAD和晚发性AD(LOAD)。据统计，60岁以下AD约占发病率的5%～10%[2]。关于EOAD的人群发病率和患病率的流行病学资料相当有限，患病率约为24.2/10万，年发病率约为6.3/10万[3]。

本例患者发病过程中逐渐加重的记忆下降，MRI显示海马萎缩及PET显示Aβ皮层广泛沉积，并除外了其他可能的痴呆病因，符合2018年阿尔茨海默病协会AD研究框架(NIA-AA RESEARCH FRAMWORK)提出的以研究为目的的AD生物学定义[1]，患者发病年龄在48岁甚至更早且无明确家族史，痴呆基因筛查未发现异常，因此散发性EOAD可以诊断。本例患者发病年龄在50岁之前，在临床上非常少见。患者初起病时表现为记忆差、兴趣下降，易被诊断为抑郁状态，但持续进展的认知下降则提醒临床医生考虑痴呆疾病存在的可能。

尽管EOAD和LOAD在临床表现上均有情景记忆障碍，但早发患者在发病早期所表现的语言、视空间及执行功能障碍可能会更为常见，而且EOAD的进展更快及生存时间更短[4]，本例患者主要表现为记忆障碍为主，与LOAD症状区别不大。

EOAD的发病原因更多与遗传有关，但环境和某些因素对发病也可能有影响。EOAD的遗传率高达92%～100%。60%的EOAD患者至少有1位一级亲属患病[5]，一些常染色体显性病例早在20多岁时就出现首发症状。本例患者所有已知痴呆相关基因筛查均未见异常，因此更具临床特殊性。

EOAD可以孟德尔方式(M-EOAD)或非孟德尔方式(NM-EOAD)进行遗传。目前已知的家族性M-EOAD是由APP、PSEN1或PSEN2的基因变异所致，已知这三个基因有近330个突变(重复和错义)，分别占M-EOAD病例的10%～15%(APP)、30%～70%(PSEN1)和5%以下(PSEN2)。这些家族性患者约占EOAD患者的10%～15%[6]。这三个基因的突变都与淀粉样前体蛋白(APP)的生成和分解过程有关，可导致Aβ的生成和聚集增加，而Aβ是老年斑的核心成分，在AD的发病过程中起着重要作用。尽管PSEN1和PSEN2在基因组序列、结构和功能方面高度相似，但PSEN1突变的致病性似乎比PSEN2高得多，其发病年龄比PSEN2早，PSEN2突变发病年龄差异性较大，有些PSEN2基因突变患者甚至会在65岁以上发病[7]，因为PSEN2的大脑表达量比PSEN1低10倍。

大多数EOAD病例并没有表现出孟德尔遗传模式，其潜在的遗传变异和机制不明。遗传学和生物学研究发现了与LOAD和EOAD相关的其他一些遗传基因改变，其中排序蛋白相关受体(SORL1)基因异常也较常见，功能性SORL1参与了APP蛋白的转运降解。荟萃分析和全基因组关联研究观察SORL1变异可增加LOAD的风险20%～90%，使EOAD的风险增加了5倍，发病年龄也会提前[8]。还有研究认为骨髓细胞触发受体2(TREM2)与EOAD发病风险有关。在一项纳入852例EOAD和1273名对照者中的研究中，发现Arg47HisTREM2突变与EOAD风险之间存在关联[9]，其他一些与AD有关的基因如表1所列举，这些基因在AD发病中的意义仍有待进一步研究。

目前关于EOAD的MRI和PET研究较多，MRI可以评估AD患者皮层和海马萎缩情况，FDG-PET可显示皮层葡萄糖代谢的下降。一般而言，EOAD与 LOAD患者皮层区域萎缩、葡萄糖低代谢以及Aβ沉积的典型表现相似[10]，只是EOAD的变化出现得更早，其最早期变化是扣带回/楔前和外侧顶叶区域。常染色体显性遗传阿尔茨海默网络(Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN)研究表明，患者在发病前5～10年就已表现出皮质葡萄糖代谢低下和内侧和外侧顶叶的皮质变薄。与LOAD相比，没有AD家族史的NM-EOAD散发性患者这些表现更加突出[11]。

综上，本文报道了1例罕见的EOAD，并通过文献复习深入分析不明原因的EOAD、NM-EOAD和LOAD的临床、遗传和神经病理学的区别，这对于全面了解AD的发病机制至关重要。希望本例EOAD报道，能够引起临床医生对于早发散发性AD的关注，有助于临床上更准确地诊断该病。