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桂皮醛牙周缓释制剂制备工艺研究

2022-04-13冯淑萍

食品与药品 2022年2期
关键词:丙基桂皮牙周

冯淑萍

(山西省运城市综合检验检测中心,山西 运城 044000)

牙周疾病是由牙周袋内致病微生物引起的局部细菌感染性疾病。牙周可疑致病菌对多种抗菌药物敏感,其用药方法较多,包括漱口、冲洗、系统用药、局部应用缓释和控释药。局部缓释制剂因可减少全身用药不良反应、局部药物浓度高、持续时间长、限制或无系统性摄入等诸多优点,现成为牙周病治疗的主要用药方式[1-3]。

桂皮醛是桂皮的主要活性成分,大量药理研究表明,其具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、抗菌、降糖、抗肥胖等多种药理活性[4]。桂皮醛在一定药物浓度范围内无毒害作用,实验数据表明桂皮醛有很强的抑制牙周致病菌的能力[5-6]。但桂皮醛进入体内后,能很快被代谢[7],在口腔部位药物极少,难以达到治疗效果。本文将桂皮醛试制成缓释制剂,注射于口腔患部,使药物直接与患部接触,通过黏膜吸收,发挥其抗炎镇痛之功效。

1 仪器与试药

1.1 仪器

LC-2010 AHT高效液相色谱仪(紫外可见光检测器);A120P型电子天平(德国Sartorius公司);DL-720超声仪(浙江象山石浦海天电子仪器厂);85-2恒温磁力搅拌器(常州丹瑞实验仪器设备有限公司)。

1.2 试药

桂皮醛(中国食品药品检定研究院,批号:110710-201016);羟丙基纤维素(上海金贸泰化工有限公司);聚丙烯酸树脂IV(沈阳利德尔化工制剂技术有限公司);丙二醇(上海玉博生物科技有限公司);三醋酸甘油酯(宜兴市凯欣化工有限公司);甲醇为色谱纯;水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 方法学考察

2.1.1 色谱条件 色谱柱:岛津VP-ODS(250 mm×4.6 mm,5 μm),十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相:乙腈-水(35:75);检测波长为290 nm;流速:1.0 ml/min;柱温:30 ℃;进样量:10 μl。

2.1.2 对照品溶液的制备 精密称取桂皮醛对照品适量,加甲醇制成每1 ml含桂皮醛80 μg的溶液,作为对照品溶液。

2.1.3 供试品溶液的制备 取生物半透膜,用水洗净,置生理盐水中待用。取直径为1.2 cm的Frank释放池,两池之间放半透膜,在膜的一侧供给室放缓释制剂约0.8 mg,以蒸馏水为溶出介质,另一侧接受池中加入蒸馏水15 ml,于37 ℃保温,并以120 r/min磁力搅拌。分别于24,48,72,96,120 h取出接收池的全部释放介质,并补充新鲜的释放介质。取出的释放介质进样前用0.45 μm微孔滤膜滤过,作为供试品溶液。

2.1.4 线性关系考察 精密吸取对照品溶液1,2,4,8,12,16,20 μl,注入液相色谱仪,测定峰面积,得回归方程y=4 974 429.77x+56 475.05,r=0.9996,表明进样量在0.02~2.4 μg范围内线性关系良好。

2.1.5 精密度试验 取对照品溶液,按2.1.1项下色谱条件,重复进样6次,测定峰面积,RSD为0.3 %(n=6),表明仪器精密度良好。

2.1.6 稳定性试验 取供试品溶液,按2.1.1项下色谱条件分别于0,2,4,8,12,24 h进样,测定峰面积,RSD为1.2 %,表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.1.7 重复性试验 精密称取缓释制剂6份,按2.1.3项下方法制备供试品溶液,测定峰面积并计算体外释放率,结果平均体外释放率为94.21 %,RSD为1.6 %(n=6),表明方法重复性较好。

2.1.8 加样回收试验 精密称取已知含量的桂皮醛牙周缓释制剂,精密加入7.5 mg/ml的桂皮醛对照品溶液,按2.1.3项下方法制备供试品溶液,按2.1.1项下色谱条件进样测定,测得平均回收率为99.32 %,RSD为1.2 %(n=9),表明方法回收率较好,结果见表1。

表1 加样回收试验结果

2.2 桂皮醛牙周缓释制剂的制备

参考相关文献[8-11],筛选生物降解性良好并适于注射给药的缓释物质作为载体材料,结合材料自身性质与牙周缓释制剂的特点进行前期预试验,确定该制剂的配方组合。通过处方筛选与优化,确定桂皮醛牙周缓释制剂的制备工艺:称取适量聚丙烯酸树脂IV和羟丙基纤维素,置干燥烧杯中,加入三醋酸甘油酯,60 ℃下搅拌1 h,使聚丙烯酸树脂IV和羟丙基纤维素溶解,置于室温2 h使其自然溶胀。称取适量桂皮醛,置于干燥烧杯中,加入丙二醇,充分搅拌使其溶解。之后将溶有聚丙烯酸树脂IV和羟丙基纤维素的三醋酸甘油酯与溶有桂皮醛的丙二醇混合,搅拌均匀,制得缓释制剂。

2.3 处方筛选与优化

2.3.1 羟丙基纤维素含量对释放率的影响 制备羟丙基纤维素含量分别为1 %,5 %,10 %,20 %的桂皮醛牙周缓释制剂,考察处方中不同含量羟丙基纤维素对体外释药的影响。分别测定2,12,24,48,72,96,120 h药物的释放量,计算桂皮醛累积释放百分率。结果见表2。

表2 羟丙基纤维素含量对释放率的影响

由表2可见,羟丙基纤维素含量对桂皮醛的累积释放率影响不大,考虑到制剂中其含量过高,将影响主药桂皮醛的溶解,因此选择羟丙基纤维素含量不超过5 %,进行进一步实验。

2.3.2 聚丙烯酸树脂IV含量对释放率的影响 制备聚丙烯酸树脂IV含量不同(1 %,10 %,15 %,20 %)的桂皮醛牙周缓释制剂,考察处方中不同含量聚丙烯酸树脂IV对体外释药的影响。分别测定0.5,2,24,48,72,96,120 h药物的释放量,计算桂皮醛累积释放百分率。结果见表3。

表3 聚丙烯酸树脂IV含量对释放率的影响

由表3可见,聚丙烯酸树脂IV含量为1 %时,释药量在2 h达到80 %,随聚丙烯酸树脂IV含量增大,释药速率减慢,缓释效果更加明显。选择聚丙烯酸树脂IV含量15 %~20 %进行后续研究。

2.3.3 正交试验优选制备工艺 选用L9(34)因素水平表,在单因素试验基础上,结合成分性质及生产实际确定每个因素的适宜范围,以聚丙烯树脂IV含量、羟丙基纤维素含量、桂皮醛含量为试验因素,各因素水平见表4。以桂皮醛累积释放率为指标,考察三醋酸甘油酯相:丙二醇相=2:1(m:m)条件下,各因素水平对释放率的影响,结果见表5~7。

表4 L9(34)正交试验因素水平表

由表5可见,各因素对累积释放率的影响大小顺序为A>C>B,即聚丙烯树脂IV的含量影响最明显,其次为桂皮醛载药量与羟丙基纤维素。由方差分析可知,因素A(聚丙烯树脂IV含量)对累积释放率的影响最大,但均无统计学意义。

表5 正交试验结果分析

表6 方差分析结果

根据表7结果,结合体外释放率及缓释性两个考察指标,确定最优制备工艺为A2B2C3,即聚丙烯酸树脂IV、羟丙基纤维素、桂皮醛含量分别为18 %,3 %,3 %,三醋酸甘油酯相:丙二醇相(m:m)为2:1。

表7 累积释放率测定结果

3 讨论

3.1 聚丙烯酸树脂IV在三醋酸甘油酯中溶解较缓慢,有可能造成溶解不充分,因此聚丙烯酸树脂IV比例不宜过高,且粉碎粒度宜小,粉碎时过100目筛,可更好地改进实验效果。

3.2 参考相关文献,对可生物降解并适于注射给药的缓释材料进行优化筛选[8-11],进行大量前期预试验,确定该缓释制剂的配方组合。并通过大量前期预实验,确定了三醋酸甘油酯相:丙二醇相(m:m)为2:1的最优比例;羟丙基纤维素含量对释药影响不大,其含量过高,将影响主药桂皮醛的溶解,因此正交试验中羟丙基纤维素的浓度不宜太高,选择1 %~5 %;聚丙烯酸树脂IV含量增大,缓释效果更明显,但当聚丙烯酸树脂IV含量达20 %时,制剂黏度较大,考虑到该缓释制剂是灌装于特制注射器中后注入牙周袋内,若黏度过大,制剂不易从注射器中推出,故选择聚丙烯酸树脂IV含量不大于20 %。

3.3 试验优选的制备工艺累积释放率达90 %以上,释药时间较长,符合缓释制剂的特点。且采用该工艺制备的制剂可用注射器注入牙周袋,使药物到达牙周袋的深部, 在牙周袋内可缓慢持久地释放以达到持续有效的治疗效果。该缓释制剂具有可生物降解、易于注射和使用方便等优点,可为下一步临床研究提供试验支撑。

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