霍华英,汤 宇,张永康

（1.山西省人民医院,山西 太原 030012；2.中国人民解放军北部战区总医院,辽宁 沈阳110016）

支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病,可引起气道缩窄,出现反复性胸闷、呼吸困难等症状。孟鲁司特钠片能抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体,减轻气道炎性细胞浸润,改善气道炎症,缓解咳嗽症状,有效控制哮喘,广泛用于支气管哮喘的治疗[1]。支气管哮喘归属中医“哮病”范畴,冷哮证是哮病的常见证型,多由肺气不宣、风邪内侵、痰阻气滞引起,治疗以宣肺祛风、清热平喘为主。三子养亲汤具有温肺化痰之功效,广泛应用于呼吸系统疾病[2]。本研究探讨三子养亲汤加味联合孟鲁司特钠片对支气管哮喘患者炎症细胞因子水平及气道重塑的影响,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1—12月山西省人民医院收治的支气管哮喘患者90例的临床资料,根据不同治疗方法分为对照组和观察组,每组45例。对照组男27例,女18例；年龄19～67岁,平均（41.32±1.07）岁；病程6～53个月,平均（30.01±2.08）个月。观察组男25例,女20例；年龄18～65岁,平均（41.23±1.32）岁；病程7～54个月,平均（29.23±2.52）个月。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理要求。

1.2 诊断标准

（1）西医诊断标准 参照《支气管哮喘防治指南（2016年版）》中的相关诊断标准制定[3]。①典型哮喘的临床症状和体征:反复发作性喘息、气急,伴或不伴胸闷或咳嗽,夜间及晨间多发,常与接触变应原、冷空气、物理化学性刺激及上呼吸道感染、运动等有关；发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音,呼气相延长；上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。②可变气流受限的客观检查:支气管舒张试验阳性[吸入支气管扩张剂后,第1秒用力呼气容积（FEV1）增加＞12%,且FEV1绝对值增加＞200 m L]；支气管激发试验阳性；呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续7 d每日PEF昼夜变异率之和/7）＞10%,或PEF周变异率{（2周内最高PEF值－最低PEF值）/[（2周内最高PEF值＋最低PEF值）×1/2]×100%}＞20%。符合上述症状和体征,同时具备气流受限客观检查中的任意1条,并排除其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽,可诊断为哮喘。

（2）中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中冷哮证的诊断标准制定[4]。症见喉中哮鸣有声,胸膈满闷,咳痰稀白,面色晦滞,或有恶寒、发热、身痛,舌质淡,苔白滑,脉浮紧。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；临床资料完整者；患者认知功能正常,能够进行正常交流沟通；签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并严重器质性疾病者；对本研究使用药物禁忌或过敏者；哺乳或妊娠期女性；存在严重精神、认知功能障碍者。

2 治疗方法

2.1 常规治疗 两组患者均给予常规治疗。具体如下:盐酸克仑特罗吸入粉雾剂（重庆和平制药有限公司,国药准字H20080486,20μg/粒）雾化吸入,每次1粒,每日3次；布地奈德粉雾剂（上海信谊百路达药业有限公司,国药准字H20080316,0.2 mg/粒）雾化吸入,每次1粒,每日2次。

2.2 对照组 在常规治疗基础上联合孟鲁司特钠片治疗。孟鲁司特钠片（鲁南贝特制药有限公司,国药准字H20083372,10 mg/片）口服,每次1片,每日1次。疗程7 d。

2.3 观察组 在对照组基础上加服三子养亲汤加味。方剂组成:莱菔子、芥子、紫苏子、陈皮各12 g,葶苈子（包煎）、僵蚕、地龙各20 g,当归、炙甘草各10 g,姜半夏15 g。每日1剂,水煎取汁200 mL,早晚分服。疗程7 d。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①炎症细胞因子水平。分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血3 m L,以2 500 r/min离心15 min,取上层血清,采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测转化生长因子-β1（TGF-β1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平,检测试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供。②气道重塑指标。分别于治疗前后采集两组患者左肺上段支气管口黏膜3块,千倍镜下测定支气管黏膜基底膜厚度（TRBM）；对上述TRBM标本进行蛋白免疫组化染色,取3个细胞计数平均数,即为支气管上皮黏膜肌纤维母细胞计数（MFB）。

3.2 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示,采用t检验；计数资料以例（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.3 结果

（1）炎症细胞因子水平比较 治疗前,两组患者TGF-β1、MMP-9水平比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,两组患者 TGF-β1、MMP-9水平均低于治疗前（P＜0.05）,且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组支气管哮喘患者治疗前后炎症细胞因子水平比较(μg/L,±s)

表1 两组支气管哮喘患者治疗前后炎症细胞因子水平比较(μg/L,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 转化生长因子-β1 基质金属蛋白酶-9观察组 45 治疗前 1.76±0.29 387.65±27.21治疗后 0.43±0.12△▲ 212.84±17.96△▲对照组 45 治疗前 1.77±0.31 386.32±26.57治疗后 0.68±0.11△ 244.62±19.55△

（2）气道重塑指标比较 治疗前,两组患者TRBM、MFB水平比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,两组患者TRBM、MFB水平均低于治疗前（P＜0.05）,且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组支气管哮喘患者治疗前后气道重塑指标比较(±s)

表2 两组支气管哮喘患者治疗前后气道重塑指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

支气管上皮黏膜肌纤维母细胞计数（×109/L）观察组 45 治疗前 18.12±1.81 358.61±19.98治疗后 10.33±1.51△▲ 156.68±15.49△▲对照组 45 治疗前 17.93±1.78 359.52±20.33治疗后 12.55±1.52△ 189.63±14.33△组别 例数 时间 支气管黏膜基底膜厚度（μm）

4 讨论

支气管哮喘以气道慢性炎性反应为主要特征,多由感染、气候变化等因素引发。支气管哮喘患者气道内的多种炎症细胞因子相互作用,损伤气道上皮,常引发支气管痉挛,导致患者出现呼吸困难等症状,严重影响其日常生活。孟鲁司特钠片能阻断气道中半胱氨酰白三烯与其受体结合,降低气道及外周血嗜酸性粒细胞水平,减轻患者咳嗽症状,降低气道高反应性,预防气道重塑[1]。支气管哮喘的发病机制复杂,部分患者经孟鲁司特钠片治疗后效果欠佳,仍需积极探寻更为有效的治疗方案。

哮喘可归属中医“喘症”“咳嗽”等范畴,以外邪侵袭、肺气宣降失常、痰饮内伏为核心病机。《素问·玉机真脏论》言:“是故风者百病之长也。今风寒客于人……病入舍于肺,名曰肺痹,发咳上气。”《症因脉治》言:“外感风邪,袭人肌表,束其内郁之火,不得发泄,外邪传里,内外熏蒸,则风痰之症作矣。”《素问·咳痰》言:“其寒饮食入胃,从肺脉上至于肺则肺寒,肺寒则外内合邪因而客之,则为肺咳。”中医认为,痰鸣气喘,哮鸣有声则为哮,治疗应注重补肺固卫、化痰平喘[5]。

三子养亲汤原方将芥子、紫苏子、莱菔子三药以等比例煎煮,其中芥子温肺、利气、豁痰,紫苏子降气消痰、止咳平喘,莱菔子消食除胀、降气化痰。本研究选用三子养亲汤加味治疗支气管哮喘,加葶苈子祛痰定喘,僵蚕化痰散结,地龙清肺平喘、清热活络,陈皮理气化痰,姜半夏温中化痰、降逆止咳,当归补血活血,炙甘草祛痰止咳、调和诸药[6]。全方共奏宣肺化痰、止咳平喘功效。现代药理学研究显示,三子养亲汤加味具有舒张支气管平滑肌的作用,可通过调控平滑肌细胞、成纤维细胞增殖,抑制气道重塑,进而调节TRBM、MFB水平[7]。气道重塑是支气管哮喘的重要特征,炎症细胞因子TGF-β1、MMP-9对细胞外基质降解及沉积有调节作用,可以较好地反映气道重塑的发生发展过程[8]。本研究结果显示,治疗后两组患者TGF-β1、MMP-9、TRBM、MFB水平均低于治疗前（P＜0.05）,且观察组均低于对照组（P＜0.05）,表明三子养亲汤加味联合孟鲁司特钠片能有效降低支气管哮喘患者炎症细胞因子水平,抑制气道重塑。杨增祥[9]研究发现,三子养亲汤加减治疗支气管哮喘疗效较好,可改善支气管哮喘患者肺功能,降低中医证候积分,与本研究结论相似。

综上所述,三子养亲汤加味联合孟鲁司特钠片可调节支气管哮喘患者的炎症细胞因子水平,抑制气道重塑。本研究仍存在一定不足,如纳入研究的样本量有限、个别患者临床数据不准确、患者随诊不规律等,今后的研究应扩大样本量,并对患者进行长期跟踪随访,以进一步验证三子养亲汤加味联合孟鲁司特钠片治疗支气管哮喘的临床疗效。