蛛网膜下腔出血后脑积水发病机制及治疗进展

2022-04-07付春林耿亚东刘志军张悠然

河南大学学报（医学版） 2022年4期

付春林 ,耿亚东 ,刘志军 ,张悠然

1 河南大学淮河医院神经外科,河南开封 475000;2河南神火集团总医院神经外科,河南永城 476600;3河南大学淮河医院神经内科,河南开封475000

脑积水是蛛网膜下腔出血(SAH)患者最常见的并发症之一,约占脑卒中的5%,约85%的病因是动脉瘤破裂[1]。研究显示,动脉瘤性SAH 后再次入院的最常见原因是脑积水[2]。SAH 继发脑积水可分为急性、亚急性或慢性。急性SAH 发生在发作后72 h以内,亚急性发生在发作后4～13 d,慢性发生在发作后14 d以后[3]。在相关文献和荟萃分析中,脑积水的发病率为6%～67%,大约6%～45%的患者在随访期间需要永久性脑脊液(CSF)分流,动脉瘤性SAH(aSAH)中约15%～58.4%发生急性脑积水,4.3%～37%发生慢性脑积水,70%的急性脑积水会进展为慢性脑积水[4]。虽然大部分SAH 患者的病因已经成功治疗,但脑积水的发生也会导致患者认知能力下降和神经功能障碍的发生,降低了患者的生存质量,加重了患者的家庭负担。本文拟对近年来脑积水发病机制及治疗方案的研究进展进行总结归纳,以期为诊疗活动提供依据、提高患者生存质量。

1 aSAH 后脑积水发病机制进展

目前,aSAH 后脑积水的主要几种发病机制包括脑脊液动力学的改变、血液对蛛网膜颗粒的阻塞及脑室系统内的粘连[5-7]。研究[8]表明,年龄、性别、高血压病史、初始计算机断层扫描(CT)的Fisher分级、初始格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分、Hunt评分、入院时的Hunt-Hess分级、蛛网膜下腔血量、脑室内出血(IVH)、住院并发症(包括肺炎、脑膜炎、血管痉挛和缺血性卒中)、入院时第三脑室直径、交感神经药物使用史、低钠血症、后循环动脉瘤、EVD 时间、动脉瘤治疗方式和动脉瘤大小是aSAH 后脑积水形成的预后影响因素。有研究[9]表明,蛛网膜下腔广泛纤维化可能是慢性脑积水发展的重要原因。aSAH 后患者的软脑膜会出现快速的炎症细胞反应,在最初的24 h内以多形核细胞为主,之后的24 h内以单核细胞为主[10-11]。这些炎性细胞分泌细胞因子,通过充当成纤维细胞的有丝分裂原和化学引诱剂来触发纤维增殖反应。下面从几个方面阐述其具体发病机制。

1.1 TGF-β及其拮抗剂

软脑膜纤维化和蛛网膜颗粒的出血后凝血产物可能会抑制脑脊液的吸收从而导致脑积水的发展[12-13]。转化生长因子β(TGF-β)是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子,它的关键功能是调节炎症过程,尤其是在肠道。TGF-β在干细胞分化及T 细胞调节和分化中也起着至关重要的作用。TGF-β的三种哺乳动物亚型(TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3)是分泌的同型二聚体信号蛋白[14]。它们协调和控制细胞增殖和分化、细胞凋亡、迁移、伤口愈合、血管生成、免疫细胞功能、细胞外基质的维持以及许多不同细胞类型中的其他功能[14-16]。在中枢神经系统(CNS)中,TGF-β三种亚型均由胶质细胞和神经元细胞产生[17]。TGF-β家族可通过与细胞表面的两种丝氨酸苏氨酸激酶受体TGF-β1型和2型受体结合来介导信号传导,从而诱导Smad 2/3和Smad 4转录因子的磷酸化和活化[18-19]、启动多个细胞内信号传导,并发挥其促纤维化作用[20,21]。TGF-β1异构体是CNS中最丰富的细胞因子,被认为在脑损伤和CNS 发育的调节中具有关键作用[22]。TGF-β1/Smad/结缔组织生长因子(CTGF)通路参与各种纤维化疾病的发病机制[21,23]。据报道[24],aSAH 后CSF 中的TGF-β1 水平较高,特别是在脑积水患者中,这意味着它在aSAH 后蛛网膜下腔纤维化和慢性脑积水的发病机制中发挥作用。一些TGF-β1拮抗剂和TGF-β1信号通路抑制剂可缓解脑积水发展并改善大鼠aSAH 模型的行为结果[25]。核心蛋白聚糖是富含亮氨酸的小细胞外基质蛋白聚糖的一员,对TGF-β1/Smad/CTGF 轴具有显著的抑制作用,通过其抗纤维化作用防止细胞外基质积累[26]。一些研究[26,29]已经证明核心蛋白聚糖在抑制多种组织和器官的纤维化反应中的治疗作用,包括损伤后的大脑和脊髓[26-28]。在动物研究中,核心蛋白聚糖可减轻CNS中胶质瘢痕的形成、减少大鼠椎板切除术后的硬膜外纤维化并有效抑制出血后慢性脑积水的发展。作为一种小分子肽和TGF-β1的竞争性拮抗剂,这种LSKL 肽能容易地穿过血脑屏障,以防止aSAH 后的蛛网膜下腔纤维化和慢性脑积水的发生[30]。

1.2 肌腱蛋白-C

在正常生理条件下,肌腱蛋白-C(TNC)是一种基质细胞蛋白,在成人组织中的表达极低。TNC调节细胞表型并促进肌成纤维细胞的迁移和增殖,以及神经炎症序联反应[31-32]。血清和脑脊液中的TNC的上调与入院时神经系统分级较差、CT 扫描出血量增加以及aSAH 后有症状的血管痉挛有关[33]。TNC可通过增加I型和III型胶原蛋白的合成来激活软脑膜细胞的增殖并促进组织纤维化[31,34]。有研究[35-36]显示,TNC 通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB参与aSAH 后的神经元凋亡和血脑屏障破坏。TNC 可能与aSAH 后的血脑屏障破坏、神经元凋亡和脑血管痉挛有关[33]。因此,TNC可能导致软脑膜胶原合成和纤维化,以及脑实质体积减小从而脑室扩大引起脑积水的进展,这与相关人体研究结果一致[37]。

1.3 SAH 继发全身炎症反应综合征

SAH 引起全身炎症反应综合征(SIRS)涉及免疫细胞、炎症、凝血、交感肾上腺激活、内皮细胞激活和功能障碍之间的复杂相互作用[38]。这一复杂过程会导致促凝反应、组织低灌注、微血栓形成和微循环受损,最终导致多器官衰竭。SIRS与Hunt-Hess分级及出血量相关[39]。同时,SIRS 也是血管造影血管痉挛、全身并发症、不良预后和死亡的独立影响因素[40],但目前该领域还没有适合的临床试验进行。因此,目前还没有经过批准的干预措施来治疗aSAH 后引起神经炎症。已有研究[41]表明,使用多模式监测方法可能有助于开发针对aSAH 后炎症序联反应不同方面的治疗方法。

1.4 aSAH 后的免疫失调

对aSAH 小鼠模型的研究[42]表明,在aSAH 之后,全身性IL-6水平迅速增加,而IL-10水平降低,其星形胶质细胞和小胶质细胞活性增加,以及严重的运动障碍与caspase-3阳性凋亡神经元百分比的增加有关。除了中风相关的SIRS,免疫失调在脑损伤和恢复中也起着重要作用。例如缺血性中风后脾脏收缩,激活可能加剧正在进行的脑损伤的外周免疫反应[43]。中性粒细胞与淋巴细胞和血小板与淋巴细胞比率的分析揭示了aSAH 后的早期状态[44]。虽然越来越多的数据表明,出血性中风后的外周免疫失调可能对脑损伤的发病机制和结果很重要,但大脑和免疫系统之间的相互作用的细节仍不清楚[45]。

1.5 脑膜淋巴系统功能失调

中枢神经系统的脑膜淋巴管最近被认为是脑脊液(CSF)和间质液(ISF)之间复杂循环和可溶性内容物交换的重要参与者。在衰老的哺乳动物中,脑膜淋巴管功能受损会导致有毒β淀粉样蛋白在脑实质中加速积累,从而加重与AD 相关的病理改变。有研究证明[46]认为,脑膜淋巴管的活动可以改变脑脊液免疫神经调节剂对脑实质的可及性,从而改变它们对大脑的影响。脑膜淋巴系统的作用主要是从中枢神经系统中清除巨噬细胞和病理物质。最近的研究[47]表明,主要位于颅骨背侧的脑膜淋巴管(m LVs)参与了脑脊液(CSF)的清除,但脑脊液引流的确切途径仍然未知。

2 治疗进展

2.1 手术治疗进展

对于急性脑积水的治疗,应先急诊行脑室外引流术(EVD),待脑脊液动力学稳定且放射学显示存在脑室扩大但已无临床表现后予以拔除。但EVD也有其自身的一系列问题,EVD 可能不会立即清除脑室内出血(IVH),有时导管可能会被血液阻塞等;也有人提出,EVD 甚至可以通过去除从凝块释放到CSF中的组织纤溶酶原激活剂来潜在地减少IVH的清除率。对于EVD 的管理目前主流学说认为应采持续开放引流,但也存在不同的观点。奥斯伦随机对照试验表明,间歇性打开EVD 是安全且与较低的故障相关[48]。

对EVD 的撤除时机目前观点也不统一。一些学者认为,一旦不再需要就立即撤出EVD,这有助于打开阻塞的CSF通路,从而恢复脑脊液正常流动,降低脑室造口相关感染的风险并减少重症监护病房的停留时间。然而,另一种思想流派提出逐渐去除EVD:引流管予以逐渐升高(例如从10 cm 到15 cm,然后从15 cm 到20 cm,最后从20 cm 到25 cm H2O)直到它最终无法引流[49]。当患者持续依赖EVD 时,需要转换为永久性CSF分流,脑室腹腔分流是首选治疗方法。当出现分流失败时,通常会更改位置,如果腹膜不适合植入,则考虑替代目的地,例如矢状窦或心房。内镜下第三脑室造口术(ETV)未显示在此类脑积水的治疗中发挥作用,因为病因大多为吸收缺陷,ETV 可被视为避免EVD 相关感染的替代方法。ETV 可能有助于管理升高的颅内压。在完全清除脑室内和蛛网膜下腔出血之前,ETV可被视为某些情况下的临时干预措施。国内近期有学者研究表示应对不同Hunt-Hess分级的患者采取不同的治疗方案更有助于患者的恢复和减少并发症的发生[50]。

2.2 药物治疗进展

目前常用药物治疗主要有乙酰唑胺和甘露醇。经常年临床实践证明,药物治疗并不能降低后续手术引流的可能性且其副作用较大。它现在被应用推迟分流手术时间和术前准备中。随着近年来脑积水机制的逐步披露,一些实验性药物被发现在改善患者预后方面具有潜在的有效性[51]。据报道[52],米诺环素可有效减少大鼠模型中的神经胶质增生和延缓脑积水的发展。在生发基质出血的新生大鼠中,去铁胺可减轻长期并发症,包括脑室出血后扩张[53]。SAH 与脑内出血具有相似的机制,因此它们可能有相似的治疗方法。曲古抑菌素A(TSA)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强自噬作用,减轻神经元凋亡以改善神经功能、减轻SAH 后的脑损伤、减轻脑膜纤维化从而改善脑积水患者预后[54]。