刘珍珍，徐露莲

（无锡市儿童医院内分泌科，江苏 无锡 214000）

近几年，由于儿童生长环境的改变、食品添加剂的滥用及饮食习惯的改变等，性早熟的发生率越来越高。性早熟是指儿童开始性发育的年龄早于正常开始性发育的年龄，其性器官的发育和第二性征提前出现。目前，发生性早熟已成为困扰儿童健康成长的第二大问题。虽然性早熟儿童的性征发育提前，但其心理及智力发育水平仍为正常水平。儿童过早出现第二性征可导致其产生心理障碍，其正常生活和学习会受到严重的影响。性早熟分为中枢性性早熟和外周性性早熟，其中中枢性性早熟较为常见。中枢性性早熟的发生对促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）具有依赖性，为真性性早熟。外周性性早熟的发生对GnRH 不具有依赖性，为假性性早熟。Kisspeptin 是调节女性生殖功能的重要神经肽，主要在下丘脑GnRH 神经元的上游起作用，与GnRH 神经元上相应的G 蛋白偶联受体54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）结合后，会促进GnRH 的释放及生殖轴发生活动[1]。Kisspeptin 不仅会在中枢、下丘脑及垂体中调控女性的生殖功能，还会在卵巢局部参与调控卵母细胞、颗粒细胞及黄体的功能[2]。女性卵巢局部的Kisspeptin 会受到促性腺激素、光周期、交感神经及代谢功能的影响，是反映其体内激素水平变化的重要指标[3-4]。本文主要是探讨特发性中枢性性早熟女童血浆Kisspeptin、神经激肽B（neurokinin B，NKB）、黄体生成素基础值（basal-luteinizing hormone,B-LH）、卵泡刺激素基 础 值（basal-follicle stimulating hormone,BFSH）、雌二醇（estradiol，E2）的水平及这些指标之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文的研究对象为2019 年12 月至2020 年12 月期间无锡市儿童医院收治的30 例特发性中枢性性早熟女童及同期在该医院进行体检的30 例健康女童。研究对象的纳入标准为：1）观察组女童的病情符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[5]中关于特发性中枢性性早熟的诊断标准。2）精神状态正常。3）近3 个月内未使用免疫调节剂及激素类药物进行治疗。研究对象的排除标准为：1）合并肝肾功能不全。2）患有免疫系统疾病。3）患有呼吸系统疾病。本次研究经该医院医学伦理委员会批准。将30 例特发性中枢性性早熟女童作为观察组，将30 例健康女童作为对照组。对照组女童的年龄为4 ～10 岁，平均年龄为（6.12±2.05）岁。观察组女童的年龄为4 ～10岁，平均年龄为（6.21±2.04）岁。两组女童的一般资料相比，P＞0.05。

1.2 方法

测量两组女童的身高，计算其身高的标准差比值（standard deviation score,SDS）。SDS=（测量值- 平均值）/ 标准差。拍摄两组女童左腕关节的X 线片，并根据其X 线片及GreulicH-Pyle 图谱法计算其骨龄。采集两组女童4 mL 的空腹静脉血。将采集到的血液标本放在抗凝试管中，以3000 r/min 的速度离心15 min。使用酶联免疫吸附法检测两组女童血浆Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平。

1.3 观察指标

观察两组女童的身高SDS 及骨龄。观察两组女童各项生殖内分泌指标的水平。生殖内分泌指标包括血浆Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 的及E2。分析两组女童血浆Kisspeptin 及NKB 水平与血浆LH、FSH 及E2水平的相关性。

1.4 统计学方法

对本次研究中的数据均采用SPSS 21.0 统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验，用Pearson 分析各指标之间的相关性。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组女童的身高SDS 及骨龄

观察组女童的身高SDS 及骨龄均大于对照组女童，P＜0.05。详见表1。

表1 两组女童的身高SDS 及骨龄（± s）

表1 两组女童的身高SDS 及骨龄（± s）

组别身高SDS骨龄（岁）对照组（n=30）-0.15±0.037.23±0.41观察组（n=30）1.17±0.128.96±0.64 t 值58.45112.467 P 值＜0.05＜0.05

2.2 两组女童各项生殖内分泌指标的水平

观察组女童血浆Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均高于对照组女童，P＜0.05。详见表2。

表2 两组女童各项生殖内分泌指标的水平（± s ）

表2 两组女童各项生殖内分泌指标的水平（± s ）

组别Kisspeptin（ng/mL）NKB（ng/mL）B-LH（mU/mL）B-FSH（mU/mL）E2（pg/mL）对照组（n=30）1.32±0.160.14±0.020.31±0.062.31±0.646.61±1.03观察组（n=30）1.81±0.320.59±0.032.56±1.003.56±0.7123.69±6.72 t 值7.50268.36012.3017.16313.761 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 两组女童血浆Kisspeptin 及NKB 水平与血浆B-LH、B-FSH 及E2 水平的相关性

两组女童血浆Kisspeptin 及NKB 的水平与血浆B-LH、B-FSH 及E2的水平均呈正相关，P＜0.05。详见表3。

表3 两组女童血浆Kisspeptin 及NKB 水平与血浆B-LH、B-FSH 及E2 水平的相关性

3 讨论

性早熟是儿科常见的内分泌系统发育异常疾病，是指女童在8岁前、男童在9岁前出现第二性征发育的疾病。临床上对特发性中枢性性早熟的发病机制尚不完全明确。相关的研究结果显示，该病的发生主要与基因遗传异常有关。中枢性性早熟儿童的下丘脑—垂体—性腺轴过早被激活，其GnRH 的分泌和释放量增加，导致其体内组织分泌出较多的性激素，使其性腺苏醒、性器官发育，出现第二性征[6]。

本次研究的结果显示，观察组女童的身高SDS 及骨龄均大于对照组女童，P＜0.05。身高SDS 及骨龄最早用于研究和衡量儿童生长发育的情况。其中骨龄可预测儿童的成年身高及诊断内分泌疾病。本次研究的结果显示，观察组女童血浆Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均高于对照组女童，P＜0.05。女性的生殖功能主要由下丘脑—垂体—卵巢轴（hypothalamic pituitary ovarian axis，HPOA）调控[7]。下丘脑分泌的GnRH 会作用于垂体，促使垂体分泌LH和FSH。LH 及FSH 会促进卵巢分泌性激素。性激素又可通过正反馈或负反馈作用于下丘脑及垂体，调节相应激素的分泌情况[8]。本次研究的结果显示，两组女童血浆Kisspeptin 及NKB 的水平与血浆B-LH、B-FSH 及E2的水平均呈正相关，P＜0.05。Kisspeptin 是调节女性生殖功能的重要神经肽，存在于女性的下丘脑、垂体及卵巢中，对HPOA 起到调节作用[9]。儿童血浆NKB 的水平与体重有关。强啡肽（dynorphin，Dyn）是一种内源性阿片肽，是抑制Kisspeptin 分泌的关键肽。Dyn 能与Kisspeptin/ 神经激肽B/ 强啡肽（kisspeptin/neurokininB/dynorphin，KNDy） 神经元上的κ 阿片受体相结合，通过调控Dyn-κ阿片受体信号通路降低GnRH 的脉冲频率。KNDy 神经元之间可通过突触进行联系，调节女性体内NKB 及Dyn 的平衡，进而精细调节其体内Kisspeptin 和GnRH 的水平。KNDy 神经元是Kisspeptin 神经元的一个亚组，是性激素负反馈的靶细胞，可与NKB 协同调节Kisspeptin 对GnRH脉冲频率的控制，维持和控制垂体分泌和释放LH及FSH。当女性体内Kisspeptin 的水平降低时，其体内LH 及FSH 的分泌量也会减少[10]。位于侧脑室周围的Kisspeptin 神经元可通过调节下丘脑中枢来控制E2的水平。女性体内Kisspeptin 的水平降低时，其体内E2的水平也会降低[11]。

综上所述，与健康女童相比，特发性中枢性性早熟女童的身高SDS 及骨龄均较大，其血浆Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均较高。特发性中枢性性早熟女童血浆Kisspeptin 及NKB 的水平与血浆B-LH、B-FSH及E2的水平均呈正相关。临床医生可通过检测女童血浆Kisspeptin 及NKB 的水平判定其是否出现特发性中枢性性早熟，并及时采用相应的措施调控其各项生殖内分泌指标的水平，降低特发性中枢性性早熟的发生率。