吴喜迪，李潇，毕志国，陈金田，宫宇宝，刘建国

布鲁氏菌病由布鲁氏菌引起，其可通过皮肤、黏膜、消化道和呼吸道侵入人体[1]。布鲁氏菌病的症状多种多样，最常见的临床特征是发热、多汗、乏力、肌肉关节疼痛。骨关节受累是其最常见的并发症，如多关节痛、脊柱炎、骶髂关节炎、髋关节炎、骨髓炎等[2]。布鲁氏菌引起的假体关节感染（periprosthetic infection,PJI）极其罕见[3]。Walsh 等[4]2019年统计全世界已记录的病例仅有30例，因此临床上容易造成误诊。吉林大学第一医院（以下简称“我院”）近期收治1例布鲁氏菌致全髋关节置换术后PJI 的患者，通过进行关节清创及一期翻修术，术后给予抗布鲁氏菌病治疗成功，现报道如下，同时进行相关文献回顾。

1 病例资料

患者，男，47 岁。因“右髋关节疼痛1 个月余”2020 年12 月29 日就诊于我院骨关节外科。患者2003 年于解放军总医院诊断为“系统性红斑狼疮”，服用“醋酸泼尼松、来氟米特、骨化三醇及硫酸羟氯喹”至今。2020年2月因“发热、乏力、尾骨痛”于当地医院诊断为“布鲁氏菌病”，应用“多西环素、左氧氟沙星及利福平”治疗1个月后症状好转。后于当地医院口服中药治疗1 个月症状消退（具体中药不详）。2020 年7 月1 日因“双侧股骨头缺血性坏死”于我院行右侧全髋关节置换术，术后恢复良好。2020年8月再次出现“发热、乏力、尾骨痛”症状，自行口服中药治疗1个月后症状消退。2020年11月23日第三次出现“发热、乏力“症状，并同时伴有右髋关节疼痛，于当地医院应用“多西环素、左氧氟沙星及利福平”治疗1周后症状无改善，后改为自行口服中药治疗2周后症状仍无改善。2020 年12 月23 日再次于当地应用“多西环素、左氧氟沙星及利福平”治疗6 d，患者“发热、乏力“症状消退，但右髋关节疼痛症状加重。

2020年12月29日因“右髋关节疼痛1个月余”于我院骨关节外科就诊，入院体温37.2℃。追问病史，患者既往从事生鲜羊肉加工工作。查体：跛行步入病房，右髋关节伸直0°，屈曲90°。右髋部可见长约10 cm手术瘢痕，局部肿胀明显，皮肤温度高，皮肤颜色略红，皮肤无破溃（图1A），局部压痛阳性，腹股沟韧带中点压痛阴性。入院后完善骨盆正位X线检查，假体无移位，假体周围未见透亮线（图1B、1C）。患者自带2020 年12 月23 日通辽市地方病防治站综合门诊部报告单，该报告单提示虎红平板凝集试验（rose bengal plate test,RBPT）结果为+，试管凝集试验（slow tube agglutination test,SAT）结果为1∶200++。

图1 患者术前情况

入院炎症指标：白细胞计数3.0×109/L，超敏C 反应蛋白56.4 mg/L。红细胞沉降率：97 mm/1 h。结合既往流行病学接触史、症状、查体、入院炎症指标和相关血清学结果，可明确布鲁氏菌PJI的诊断。入院当日于超声引导下行关节腔穿刺术，抽取约40 ml黄色脓性液体，穿刺液送细菌、真菌、结核菌涂片及细菌培养，厌氧+需氧培养瓶各3瓶。当日回报所有涂片结果均阴性，3 d后培养结果显示3 d无菌生长，随即通知检验科继续延长培养2周，2周后培养结果仍为阴性。

2020年12月31日，患者于我院行右髋关节清创术及一期右髋关节翻修术（更换陶瓷股骨头及陶瓷髋臼内衬）。术中见皮下大量淡黄色脓性液体及坏死组织，并与关节腔相通。关节囊被侵蚀穿透形成一处瘘口，关节腔内亦见大量脓性液体（图2A）。术中取脓液及坏死组织送细菌培养，3 d后结果回报为阴性，延长培养2 周后仍为阴性。术中见髋臼及股骨柄假体无松动，取下原球头，其内壁未见脓液，取下髋臼内衬，见内衬与髋臼假体界面有少量浑浊液体（图2B、2C）。彻底清除脓液，地毯式清除增生滑膜及可疑坏死组织。大量过氧化氢、碘伏浸泡，生理盐水反复冲洗（进行3个循环，每次浸泡时间大于5 min，最后1个循环开始前重新铺单并更换器械及全体人员手套），植入新的股骨头及髋臼内衬。并于关节腔内倒入万古霉素1.0 g，置入关节腔及皮下引流管各1根。

图2 患者术中情况

术后第2天拔除皮下引流管，术后第7天拔除关节腔内引流管，术后换药见切口愈合良好（图3A）。术后X 线检查显示假体位置良好（图3B、3C）。术后根据感染科会诊意见，给予多西环素0.1 g 每日2 次静脉滴注，左氧氟沙星注射液0.2 g 每日2 次静脉滴注，利福平0.6 g 每日1 次口服，护肝片4 片每日3 次口服，并密切监测患者肝、肾功能及炎症指标。

患者术后第一日晨检白细胞计数4.4×109/L，超敏C反应蛋白121.5 mg/L。红细胞沉降率102 mm/1 h，肝、肾功能无明显异常。定期复查炎症指标水平逐渐下降。术后监测体温，最高体温38.1℃，发生在术后第一天，后体温逐渐恢复至正常。住院期间伤口愈合良好，出院后根据感染科会诊意见，继续原治疗方案至少3个月。

术后6个月随访，患者右髋功能良好，活动度0°，屈曲120°。局部无压痛，皮肤无红肿，伤口愈合良好（图3D），复查炎症指标：红细胞沉降率33 mm/1 h（参考值0～15 mm/1 h），超敏C反应蛋白3.5 mg/L（参考值0～8 mg/L）。右髋关节静息疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale,VAS）评分由术前5分降至0分。

图3 患者术后情况

患者诊治简要流程见图4。患者炎症指标水平变化情况见表1。

表1 患者炎症指标水平变化情况

图4 患者诊治简要流程图

2 讨论

PJI是关节置换术后的灾难性并发症。导致PJI的病原菌有很多，常见病原菌为金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌。在全世界范围内，葡萄球菌属是最为常见的病原体，占所有PJI 的50%～60%[5]。而布鲁氏菌引起的PJI极其罕见[3]，国内外仅有个别报道。饮用未经巴氏灭菌的牛奶以及接触牛、绵羊和山羊等动物是布鲁氏菌病和布鲁氏菌PJI的危险因素[6]。布鲁氏菌病是常见的人畜共患病，据估计，全世界每年有50万人患病[2]。在中国，90%的布鲁氏菌病发生在内蒙古、山西、黑龙江、河北、吉林和陕西等北方6个农业省份[7]。

布鲁氏菌PJI临床诊断的主要困难是症状和体征的非特异性[8]，再加上这种疾病很罕见，临床经验缺乏，因此极易误诊、漏诊。布鲁氏菌病最常见的临床症状是发热、多汗、乏力、肌肉关节疼痛。骨关节受累是最常见的并发症，如多关节痛、脊柱炎、骶髂关节炎、髋关节炎、骨髓炎等[2]。对于在流行地区发生的PJI或既往有布鲁氏菌病史的PJI患者，应首先考虑布鲁氏菌PJI。在布鲁氏菌引起的PJI患者中术前穿刺培养阳性率仅为50%左右[8]，亦有报道培养的阳性率仅为15%～20%，因此在多数情况下，诊断是建立在血清学指标上的，其中最可靠的是布鲁氏菌凝集试验，其抗体滴度较前次增加4倍以上或单次滴度大于1∶160可以确诊，而术后血清学检测可以监测治疗效果[2]。本课题组推荐对于来自牧区并且一般抗感染治疗无效的PJI患者，应常规进行布鲁氏菌血清凝集试验，以确定诊断对症治疗。另外，鉴于布鲁氏菌培养阳性率较低，本课题组认为对于高度怀疑布鲁氏菌PJI的关节组织，应进行布鲁氏菌培养，并常规延长培养2周，以提高培养结果阳性率。最近，国内报道了一种布鲁氏菌培养的优化方法，该方法较常规细菌培养方法更加快速[9]。除了上述的培养和血清学检测，核酸扩增试验（nucleic acid amplification test,NAAT）越来越受到重视。NAAT比传统培养更敏感，比目前可用于诊断急性人类布鲁氏菌感染及其局灶性并发症的血清学试验更具特异性。分子检测具有无与伦比的灵敏度、技术简单、快速和安全等优点，使其成为传统培养和血清学方法的真正替代品[10]。

目前国内针对布鲁氏菌PJI 的相关报道很少。冯宾等[11]报道了1例人工全膝关节表面置换术后8年出现PJI 合并皮肤窦道形成的患者，行左膝关节清创、左膝关节一期翻修术，术后细菌培养证实为布鲁氏菌，加用针对性全身抗布鲁氏菌病治疗，术后患者恢复良好。屈鹏飞等[12]报道了6例布鲁杆菌关节PJI患者情况，其中急性PJI 3例，慢性PJI 3例。3例为膝关节PJI，3 例为髋关节PJI，急性PJI 中2 例采用保留假体清创及更换衬垫术、1 例采用二期翻修术；慢性PJI中1例采用二期翻修术、2例采用一期翻修术。抗生素治疗中均使用了利福平、多西环素等布鲁氏菌特异性抗生素，疗程3～12周。随访时间10～88个月，至末次随访时所有患者感染均未复发，影像学检查显示假体在位良好。马永光等[13]报道1 例髋关节布鲁氏菌感染二期翻修的病例，术后予米诺环素、利福平及盐酸左氧氟沙星抗感染治疗。停止抗感染治疗后，连续2次间隔1个月复查红细胞沉降率、C反应蛋白水平、白细胞介素6水平、白细胞计数均正常，行二期翻修术，术后恢复良好，未见感染复发。Lewis等[14]回顾了7例布鲁氏菌PJI患者，其中6例痊愈，提示在没有假体松动的放射学证据的情况下，单独使用抗生素的药物治疗似乎是有效的（7例患者接受了6～52周的单独抗生素治疗均没有脓肿或引流窦道）。Walsh等[4]报道没有假体松动的患者接受保守治疗，效果良好。抗菌治疗包括强力霉素和利福平加或不加氨基糖苷，疗程从6 周到2 年不等，平均为16 周。在Weil等[8]的研究中，治疗时间从6周到19个月不等。Flury等[6]认为布鲁氏菌病的抗菌治疗需要联合方案，因为单一疗法的复发率很高。利福平、强力霉素、环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和氨基糖苷类药物对布鲁氏菌病有较好的抗菌活性。目前多西环素加链霉素或多西环素加利福平是最常用的组合。在手术干预之前开始抗菌治疗可能是合理的，可以降低细菌载量。布鲁氏菌PJI 的最佳治疗时间尚不清楚。在布鲁氏菌病中，无论感染部位如何，单一治疗少于6 周者失败率较高。由于缺乏大规模、随机、前瞻性的研究，PJI的最佳手术方式尚不清楚[4]。在假体松动的情况下，Flury等[6]倾向于一期翻修或短间隔期的二期翻修。Weil等[8]认为对于二期翻修，再植入假体的最佳时间尚不明确。其平均再植入时间与因其他微生物导致的PJI 的再植入时间相似，结果令人满意，但认为从切除到再植之间应该有更长的时间，且对于对培养条件要求苛刻的微生物，如布鲁氏菌，在重新植入之前等待培养结果是合理的。

布鲁氏菌病主要通过摄入未经巴氏灭菌的牛奶、奶制品和生肉传播，也可以通过呼吸道、结膜和皮肤擦伤传播[15]。因为布鲁氏菌可以通过气溶胶溶液传播[11]，所以相关医护人员应做好充分的个人防护。Lewis等[14]建议对怀疑或证实感染布鲁氏菌的关节进行抽吸或手术的医护人员应配备个人防护装备，包括长袍、面罩和经过适配测试的FFP3呼吸器或同等装备。当给布鲁氏菌感染关节进行手术时，若术前明确感染，术中建议使用N95口罩[11]。Flury等[6]认为血清检测应在关节穿刺或手术干预前进行。在抗布鲁氏菌抗体呈阳性的情况下，必须进行感染控制，并在获取样本之前通知实验室人员。根据英国指南，暴露的实验室人员应每日服用100 mg的多西环素，连续21 d，作为暴露后的预防措施[14]。

综上所述，布鲁氏菌PJI临床罕见且培养阳性率低，故易误诊、漏诊。布鲁氏菌凝集试验抗体滴度较前次增加4 倍以上或单次滴度大于1∶160 可以确诊。治疗上包括单独使用抗生素的药物治疗、一期翻修、二期翻修，同时联合应用足够疗程的敏感抗生素是很重要的。布鲁氏菌可通过气溶胶传播，因此临床医护人员应提高警惕。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突