张 英，赵志飞，王小深，鞠忠建，王 竞 北京科技大学医院 内科，北京 00083； 解放军总医院第一医学中心 放疗科，北京 00853

对于不能手术切除或不能耐受手术治疗的胰腺癌患者，放疗需要考虑的危及器官主要是临近胰腺的胃和十二指肠。胃肠道的放射性损伤主要表现为胃幽门溃疡、胃窦不规则狭窄、十二指肠球后肌层增厚、溃疡和狭窄[1]。早期胃肠道放射性损伤的研究对象主要是接受全腹腹主动脉旁淋巴结或右上腹膜后淋巴结照射的患者[1-2]。文献报道胃受照50 Gy临床严重晚期损伤的发生率为2% ~6%，小肠受照50 Gy晚期小肠梗阻或穿孔的发生率为2% ~ 9%[3]。小肠晚反应的发生与纤维化、梗阻或穿孔相关。现代放疗中少分次高剂量的剂量分次模式使用越来越多，这种剂量模式可以使肿瘤病灶获得较高的生物学等效剂量(biological equivalent dose，BED)。目前，少分次高剂量放疗已经用于全乳放疗、部分乳腺加速放疗和前列腺治疗。正常组织对于少分次放疗的耐受不同于常规放疗，所取得的数据仍不成熟。理论上“靶中靶”“洋葱皮”样的层层递增剂量模式，可以使正常组织毒性最小，靶区中的肿瘤病灶接受更高的治疗剂量。螺旋断层调强放疗是采用螺旋CT扫描方式进行放疗的图像引导精确放疗技术，可以实现“靶中靶”的同步剂量递增 (simultaneous integrated boost，SIB)治疗模式。相比于常规放疗，螺旋断层放疗在胰腺癌的治疗中肿瘤剂量适形度更高，剂量均匀度更好，肿瘤剂量强度调节更准，肿瘤周围正常组织剂量衰落更快；通过容积调强旋转技术可以实现非均匀强度射线，不同的剂量强度级差，足够的放射野角度(360°)，达到靶区内剂量的预期设计方案[4-5]。提高生物学有效剂量有利于肿瘤局部控制，十二指肠和胃的耐受性是胰腺癌放疗剂量提高最重要的限制性因素，但基于少分次同步剂量递增放疗模式下的胃和十二指肠的剂量限制性容积尚缺乏前瞻性研究资料。我们先前报道了针对局部晚期和转移性胰腺癌采用少分次高剂量螺旋断层放疗的初步结果[6]，本研究将更新随访结果，进一步探索少分次同步剂量递增放疗的剂量分次模式及剂量容积毒性的临床意义，并为将来开展临床研究提供参考信息。

资料与方法

1 资料来源 收集 2011 年 1 月- 2014 年 4 月在解放军总医院第一医学中心经病理或细胞学诊断不能手术的局部晚期和转移性胰腺癌患者前瞻性登记的病例资料。纳入标准：1)经手术病理或穿刺细胞学诊断的局部晚期、侵犯大血管(门静脉、肠系膜上静脉)不能手术的胰腺癌患者和转移性胰腺癌；2)经多学科(肿瘤内科、肝胆外科、放疗科、放射诊断科等)联合会诊，临床多模态影像资料(核磁、CT、超声和PET/CT，至少3种以上)证实不能手术的局部晚期或复发转移性胰腺癌；3)采用以根治性为目的的少分次同步剂量递增放疗(肿瘤大于60 Gy)。排除标准：1)胰腺导管内黏液性肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等非胰腺导管腺癌；2)预期生存期小于3个月；3)因非治疗因素自行中断或未完成放疗计划。所有患者均在治疗前签署治疗知情同意书，所有医疗行为遵循《赫尔辛基宣言》。

2 治疗计划 采用热塑体膜固定体位，空腹平扫、增强CT扫描，必要时分时口服造影剂CT模拟定位，图像融合勾画大体肿瘤靶区(gross target volume，GTV)。根据GTV外放勾画计划肿瘤靶区 (plan target volume，PTV)[7]，一般在轴位方向外放 0.5 ~ 0.8 cm，在头脚方向外放 0.5 ~ 1.0 cm，一般不进入正常组织内部。如果肿瘤贴近十二指肠，外放范围适当缩小为0 ~ 0.3 cm。采用螺旋断层放疗技术进行少分次同步剂量递增精确放疗(PTV/GTV 50 Gy/60 Gy/17 ~ 20 f)。通过剂量容积直方图(dose volume histogram，DVH)评价 V40、V45、V50、V55、V60和最大剂量(Dmax)。根据处方剂量和DVH评估确定治疗计划，剂量限制要求十二指肠 V45＜3 cm3、V50＜1 cm3、V55＜0.5 cm3，要求胃 V45＜5 cm3、V50＜3 cm3、V55＜1 cm3。

3 随访评价 放疗后每 3 个月采用门诊及电话随访。1)主要终点指标：肿瘤局部控制率、剂量限制性毒性和剂量容积限制。肿瘤局部控制率定义为放疗后3 ~ 6个月影像学复查肿瘤病灶缩小和稳定者占全部治疗患者的百分比。剂量限制性毒性定义为放疗后发生治疗相关的4级胃肠道毒性反应，包括出血、梗阻和穿孔。剂量容积限制定义为发生剂量限制性胃肠道毒性时对应的毒性反应器官容积。2)次要终点指标：局部无进展生存(local progression-free survival，LPFS) 和 总 生存(overall survival，OS)。LPFS 定义为放疗开始至随访时治疗局部无进展的生存时间。OS定义为放疗开始至死亡或末次随访的生存时间。3)毒性评价标准参照美国国立癌症研究院不良反应常见毒性标准 (NCI CTCAE v4.0)。

4 统计分析 统计软件采用 SPSS26.0，所有指标分析均采用描述性统计。按α/β=10，计算肿瘤及早反应组织的生物学等效剂量(BED10)。生存分析采用Kaplan-Meier法。

结 果

1 患者一般情况 共纳入 19 例患者，中位年龄62(47 ~ 75)岁，局部晚期和转移性胰腺癌患者分别占79%和21%(表1)。4例转移性胰腺癌为远处转移，其中3例为肝转移，1例为肺转移。19例患者中，4例在放疗前接受胃肠吻合或胆肠吻合手术，5例放疗时同步化疗，4例接受后续化疗。

2 放疗情况 所有胰腺肿瘤及肝转移均接受放疗。胰腺肿瘤接受放疗的中位BED10为81(范围78 ~ 90) Gy，胰腺肿瘤原发病灶及区域淋巴结的中位容积为 61.6(范围 30.5 ~ 230.5) cm3，胰腺肿瘤及周围淋巴结转移病灶靶区GTV中位分次剂量为3(范 围 2.94 ~ 3.53) Gy， 中 位 治 疗 20(范 围 17 ~23)次，中位处方剂量为 60(范围 60 ~ 69) Gy(表1)。胃受照的 V40、V45、V50、V55、V60和Dmax中 位 值 分 别 为 8.81(范 围 1.49 ~ 28.3) cm3、2.58(范 围 0.07 ~ 13.8) cm3、1.16(范 围 0.03 ~8.28) cm3、0.37(范围 0 ~ 5.19) cm3、0.04(范围 0 ~2.97) cm3和 56(范围 33 ~ 69) Gy。十二指肠受照的V40、V45、V50、V55和Dmax中位值分别为3.45(范 围 0.19 ~ 18.67) cm3、1.40(范 围 0.02 ~8.55) cm3、0.45(范围 0.05 ~ 0.68) cm3、0.06(范围0.03 ~ 0.10) cm3和 52(范围 22 ~ 59) Gy(表2)。

表1 局部晚期和转移性胰腺癌患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer

表2 局部晚期和转移胰腺癌患者胃和十二指肠受照的剂量容积(cm3)Tab.2 Selected dose volume for stomach and duodenum (cm3)

3 疗效观察 中位随访 10.7(范围 3.1 ~ 64.1)个月。19例中，12例病灶缩小，4例病灶稳定，肿瘤局部控制率为84%(16/19)，局部晚期胰腺癌中位局部无进展生存 (median local progressionfree survival，mLPFS)期为 8.1(95%CI：5.8 ~ 10.5)个月，中位总生存 (median overall survival，mOS)期为 10.7(95%CI：3.4 ~ 17.9)个月。患者生存曲线见图1。

图1 局部晚期和转移性胰腺癌的总生存和局部无进展生存Fig.1 Overall and local progression-free survival in the 19 patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer

4 毒性反应 19 例接受少分次剂量递增放疗发生胃和十二指肠2级以上的急性毒性反应的中位时间为3.0个月，6个月和12个月时2级及以上胃肠道毒性反应发生率分别为16%和21%，其中3级和4级毒性反应发生率均为5%(1/19)。治疗后 3 ~ 6个月内有1例十二指肠出血(4级)，1例腹泻(2级)，1例肠梗阻(3级)；治疗后1年有1例患者出现肠道狭窄(3级)。1例(5%，1/19)患者发生剂量限制性胃肠道毒性反应，为治疗相关的十二指肠出血(4级)。该患者胰腺肿瘤放疗PTV/GTV 50 Gy/60 Gy/20 f， 十 二 指 肠 受 照的Dmax为57 Gy，对应的绝对剂量和容积分别为55 Gy 在 0.03 cm3、50 Gy 在 0.50 cm3、45 Gy 在2.62 cm3和 40 Gy 在 6.33 cm3，相应的生物学等效剂量(BED10)和十二指肠受照容积分别为70 Gy在0.03 cm3、63 Gy 在 0.50 cm3、55 Gy 在 2.62 cm3、48 Gy 在 6.33 cm3。

讨 论

本研究是针对胰腺癌采用少分次同步剂量递增螺旋断层放疗基于生物学等效剂量分析危及器官剂量限制性容积的探索性临床研究。尽管少分次高剂量意味着晚反应或慢性炎症风险升高[8]，但由于少分次高剂量相对较好的肿瘤控制，在一些肿瘤中被确定为治疗规范[9]。因此有必要探索少分次高剂量放疗对胰腺癌的效果。2.25 ~ 8 Gy分次剂量范围属于少分次高剂量，不仅用于转移性疾病的减症治疗，最近也用于乳腺癌和前列腺癌根治性治疗[8]。本研究中针对胰腺肿瘤采用2.94 ~3.53 Gy 分次剂量，治疗总剂量为 60 ~ 69 Gy，相应 BED10为 78 ~ 90 Gy。由于胰腺肿瘤位于腹膜后，周围正常组织胃和十二指肠是放疗可能危及的风险器官，确保周围正常组织安全是给予胰腺肿瘤放疗的前提。早期的胃十二指肠剂量容积耐受性来源于术中放疗、动物试验、临床毒性反应以及数学模型的转换等[8]，胰腺癌常规放疗胃十二指肠的剂量容积耐受性来源于RTOG0848和RTOG1102 报告，最大剂量 55 Gy，50 ~ 54 Gy 的容积<10%，45 ~ 50 Gy 的容积<15%[10]。但对于少分次高剂量放疗来说，目前尚缺乏全面系统的临床研究数据。国内学者报道胰腺肿瘤接受70 ~80 Gy/15 ~ 20 f 放疗，0.5 cm3胃肠道容积受照45 Gy是预测2级及以上胃肠道毒性反应的最佳阈值[11]。该研究先前也报道了胃受照剂量40.85 Gy≥5 cm3，6 个月时胃毒性反应发生率为75%，而 40.85 Gy 受照容积<5 cm3没有发生胃毒性反应(P=0.033)[12]。Lin等[13]研究显示十二指肠毒性反应与十二指肠平均剂量、V40、V35、V30和V25相关。但这些研究因为剂量分次、毒性反应程度和限制容积的不同，往往缺乏可比性。Goldsmith等[14]研究报道了立体定向放疗十二指肠毒性限制低危风险是 D1cc≤25.3 Gy/3 f，期3/4级毒性并发症发生率为4.7%，而D1cc≤37.4 Gy/3 f的预期3级以上毒性并发症发生率为20%。本研究在胰腺癌中提出采用生物等效剂量BED10比较不同分次剂量下的毒性反应，为将来临床研究提供了重要的参考数据。研究中观察到十二指肠受照的剂量限制性容积分别为BED1070 Gy在0.03 cm3、63 Gy 在 0.50 cm3、55 Gy 在 2.62 cm3、48 Gy 在 6.33 cm3，相对于 PTV/GTV 50 Gy/60 Gy/20 f少分次同步剂量递增放疗十二指肠绝对剂量限制性容积为 55 Gy 在 0.03 cm3、50 Gy 在 0.50 cm3、45 Gy 在 2.62 cm3、40 Gy 在 6.33 cm3。这也是在临床研究中首次用生物等效剂量来确定十二指肠的剂量限制性容积。最近有学者根据小肠剂量耐受数据建立了基于立体定向的DVH风险图模型并评估风险水平。根据LaCouture等[15]报道21 Gy/3 f小肠容积受照5 cm3发生3级及以上并发症风险为6.5%，根据模型估算小肠容积16.2 Gy/3 f的风险为2.5%。这些结果也支持目前已开展的剂量递增临床研究[16]。

局限期和局部晚期(ⅡB ~ Ⅲ期，T4或N1)可手术切除的胰腺癌患者中位总生存期为10.6~12.7月，不能手术切除的(ⅡB~ Ⅲ期、T4或N1)胰腺癌患者中位总生存期为 6.7 ~ 7.2 月[17]。通过剂量递增、调强放疗和立体定向放疗可改善胰腺癌患者的生存[16,18]。本研究中对于局部晚期不能手术的胰腺癌患者采用少分次同步剂量递增放疗局部无进展生存期为 8.1(95%CI：5.8 ~ 10.5)个月，中位总生存期为 10.2(95%CI：3.4 ~ 17.9)个月。与历史对照相比[17]，本研究中少分次同步剂量递增放疗与手术切除的Ⅲ期胰腺癌中位总生存期(10.6个月)相似；与局部晚期不能手术的Ⅲ期胰腺癌相比[17]，中位总生存期提高了3.5个月 (10.7 个月vs7.2 个月)。

由于胰腺癌是放射相对抗拒的肿瘤，常规放疗1年局控率只有40% ~ 60%，而立体定向放疗局控率可达75% ~ 100%，现在立体定向放疗已经越来越多地应用于胰腺癌的治疗[19]。早期的一系列临床研究报道了胰腺癌立体定向放疗的结果，采用较大的分次剂量 10 ~ 25 Gy/f，治疗 1 ~ 3 次，局部肿瘤控制率为57% ~ 100%，中位无进展生存期为 2 ~ 15 个月，中位总生存期为 5.7 ~ 20 个月，3级以上急性胃肠道毒性发生率为0 ~ 79%[20]。尽管立体定向放疗可以取得较好的肿瘤局部控制，但单次大剂量放疗引起较严重胃肠道毒性风险有可能部分或全部抵消治疗所带来的生存获益。随后开展的临床研究显示采用 5 ~ 12 Gy/f，治疗 3 ~5次，局部晚期胰腺癌可取得的中位肿瘤控制率为 61% ~ 85%，中位无进展生存期为 7.3 ~ 15 个月，中位总生存期为8.7 ~ 20个月，3级及以上毒性反应发生率为0 ~ 22%[20-22]。最近的临床研究采用 5 ~ 7.5 Gy/f，治疗 5 ~ 6 次，结果显示肿瘤控制率为 54% ~ 90%，中位无进展生存期为 8 ~ 10.2 个月，中位总生存期为13 ~ 19.0个月，3级及以上毒性发生率为 0 ~ 7%[20,23-26]。最近的Meta分析显示剂量递增的立体定向放疗肿瘤控制率为60% ~82%，胃肠道3/4级的毒性反应发生率为2% ~5%[27]。与本研究结果相似，目前研究表明对于局部晚期不能手术胰腺癌采用少分次高剂量放疗具有良好的肿瘤局控率和治疗耐受性，也是局部晚期胰腺癌可选的治疗方案。

螺旋断层放疗对胃肠道的保护具有明显的优势[4]，临床上报道了一系列基于少分次同步递增剂量螺旋断层放疗联合化疗治疗局部晚期胰腺癌的临床研究[28-35]，肿瘤局控率为70% ~ 100%，中位局部无进展生存期为3.8 ~ 14.0个月，局部晚期患者中位总生存期为9.3 ~ 12.2个月，3级及以上急性胃肠道反应发生率为0 ~ 13%。这些研究表明少分次同步剂量递增螺旋放疗在保护胃肠道的同时具有较好的肿瘤局控率，有助于改善总生存。另外，放疗达到较高的BED10(＞70 Gy)，有可能给患者带来长期的肿瘤控制[36]，并改善总生存和无进展生存[37]。

综上所述，少分次的同步剂量递增放疗可使患者获得了令人鼓舞的生存改善[38]，在联合足量化疗和提高生物学等效剂量方面都在逐步改变目前的胰腺癌治疗格局[39]。本研究表明胰腺癌螺旋断层少分次同步剂量递增放疗是一种安全有效的剂量分次模式，在胃十二指肠剂量容积耐受性限制的情况下，通过提高胰腺肿瘤局部生物学等效剂量，可以改善胰腺癌患者的无进展生存，并有助于改善胰腺癌患者的总生存，值得进一步深入研究。