刘 康，姜子超，凌维维，吴 丹，陈韵岱，钱 赓 解放军医学院，北京 00853； 解放军总医院第六医学中心 心血管病医学部，北京 00853

急 性 冠 脉 综 合 征 (acute coronary syndrome，ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，因其进展迅速、发生率高，严重威胁人类健康[1]。及时进行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是恢复冠状动脉（以下简称冠脉）血流、减少心肌梗死范围的主要治疗手段，临床获益明显[2]。但病变冠脉再通后部分患者可出现慢血流、无复流现象，增加了微循环阻塞、急性支架内血栓形成的可能性，导致患者术后心血管事件发生率和死亡率增加，严重影响ACS患者的预后[3]。近年来关于心肌微循环灌注的研究不断取得进展。Pi等[4]和王涛等[5]研究发现，尼可地尔可改善冠脉慢血流患者的心肌微循环灌注，进而改善患者心肌缺血症状。Qi等[6]研究表明应用尼可地尔可降低慢血流/无复流的发生率，改善心脏功能。尼可地尔是K+-ATP通道的开放剂，可扩张冠脉微循环，增加血流灌注，从而改善冠脉微循环的障碍和阻塞[7]。ACS患者人口基数大，且大部分患者可耐受择期PCI治疗，因此如何降低这部分患者的无复流/慢血流发生率及改善预后具有十分重要的意义。目前对尼可地尔术前静脉应用效果和改善患者长期预后的研究仍较少，本研究对接受PCI的ACS患者术前静脉应用尼可地尔，评价其能否降低ACS患者慢血流、无复流的发生率及对患者长期预后的影响。

对象与方法

1 研究对象 选自 2017 年 1 月- 2019 年 12 月于解放军总医院接受择期PCI的ACS患者400例，按随机数表法将患者分为注射用尼可地尔组和对照组，每组各200例。ACS诊断符合2019年中国医师协会《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南》中的诊断标准[8]，入选患者均签署临床研究知情同意书。本研究通过解放军总医院伦理学委员会临床科研审批。纳入标准：1)明确诊断ACS；2)接受择期接受冠脉造影；3)PCI治疗过程中成功置入支架；4)签署知情同意书。排除标准：1)血流动力学不稳定(收缩压≤90 mmHg或舒张压≤60 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa)；2)肝功能障碍、肾功能不全(血清ALT＞正常上限值的3倍，血清肌酐＞正常上限值的1.5倍)；3)患有恶性肿瘤；4)冠脉左主干狭窄；5)正在接受尼可地尔治疗或有尼可地尔应用禁忌证；6)妊娠和哺乳期女性。

2 分组及治疗/尼可地尔应用方法 分组：将患者按1 ~ 400编号；获取随机数字，按照随机数表法，沿同一方向给每个患者一个随机数字；其中奇数为注射用尼可地尔组，偶数为对照组，患者本人不知晓分组情况。治疗方法：两组患者术前均常规嚼服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg。PCI操作均按《中国经皮冠状动脉介入指南》进行[9]。尼可地尔干预组在择期PCI常规治疗基础上，在送入导管室前24 h给予尼可地尔(12 mg，北京四环科宝制药有限公司)静脉滴注至术前，静脉滴注速度为3 mg/h。对照组术前给予等量0.9%氯化钠注射液，液速与尼可地尔组相同。术中记录患者的冠脉病变情况、处理血管冠脉灌注、支架信息(置入支架的长度、宽度)。根据择期PCI造影结果测量患者支架置入后即刻冠脉灌注情况[测量支架置入后心肌梗死溶栓治疗试验 (thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流分级和校正的 TIMI 帧数 (corrected TIMI frame count，CTFC)]。

3 冠脉灌注评价指标 造影图像灌注评价由两名不知晓本研究目的的专业心脏介入医师完成，测量TIMI血流分级及CTFC。1)TIMI血流分级[10]：0级，无灌注血流，即在闭塞部位及远端无前向对比剂充盈；Ⅰ级，微灌流，即对比剂能通过闭塞段血管，但在任一时刻闭塞段的远端血管均无造影剂通过；Ⅱ级，部分灌流，对比剂通过闭塞段并到达远端血管，但其充盈速度较正常血管明显减慢；Ⅲ级，完全灌流，远端血管造影剂充盈快速而完全。2)CTFC[11]：计数造影剂开始着色冠脉血管到显影远端标准化的标记血管所需的帧数，本研究中使用的各支血管标记标志：前降支为心尖处“鲸鱼尾”分叉，回旋支为最远端钝缘支分叉，右冠为左心室后支动脉的第一分支。图像采集速度为30帧/s时，因前降支较长，所测帧数除以1.7得到校正帧数正常为(36.2±2.6)帧，回旋支(22.2±4.1)帧，右冠(20.4±3.0)帧。CTFC 大于正常血管帧数的两个标准差定义为慢血流，大于100帧定义为无复流[12]。

4 随访及主要观察指标 1)记录所有患者的基本资料，包括人口统计学信息、入院生命体征、既往病史(有无高血压、糖尿病、高脂血症、陈旧性脑梗死病史、既往心肌梗死病史、既往PCI史)、超声心动图检查结果等。2)围术期指标：包括病变血管、处理血管病变情况、置入支架信息(数量、长度、宽度)、TIMI血流分级、CTFC、术后用药等情况。3)采用门诊及电话随访方式记录患者PCI术后36个月的MACE发生情况。本研究定义的主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)包括全因死亡、靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)、支架内再狭窄、心源性休克、脑卒中。靶血管血运重建定义为对靶血管非支架内再狭窄的其他病变的任何重复性经皮介入治疗或冠脉旁路移植术。

5 统计学分析 采用 SPSS 26.0 统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验或校正t检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验。采用非条件logistic回归，分析影响MACE事件的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组基线资料比较 除去失访及未置入支架患者，最终378例患者纳入本研究，其中尼可地尔干预组188例、对照组190例。两组患者在一般情况、临床诊断、既往病史、术前用药等方面的差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 两组造影数据、介入情况及术中用药比较 两组患者在病变支数、术前TIMI血流及处理血管方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组患者在术中置入支架长度、宽度及数量、比伐卢定、替罗非班应用等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组介入治疗及术中用药比较Tab.2 Comparison of interventional therapy and medication between the two groups

3 两组支架置入后即刻血流情况的比较 与对照组相比，尼可地尔组TIMI血流≤Ⅱ级发生率更低(5.9%vs14.2%，P＜0.05)，术中即刻CTFC 评价帧数更低 (24.6±6.7vs26.3±7.4，P＜0.05)，慢血流发生率更低 (8.5%vs15.8%，P＜0.05)。见表3。

表3 两组血管灌注情况比较Tab.3 Comparison of vascular perfusion between the two groups

4 两组随访期间不良事件比较 尼可地尔组与对照组MACE事件总发生率差异有统计学意义(3.2%vs10.5%，P=0.005)，全因死亡发生率 (0vs2.6%，P=0.061)、靶血管重建发生率(0.5%vs3.2%，P=0.122)、靶病变重建发生率(1.6%vs4.2%，P=0.220)、脑卒中发生率(0.5%vs0.5%，P=1.000)、心肌梗死发生率 (0.5%vs0，P=0.497)差异无统计学意义。见表4。

表4 两组随访36个月MACE事件比较(n, %)Tab.4 Comparison of MACE events between the two groups (n, %)

5 MACE 事件的 logistic 多因素回归分析 建立非条件logistic回归模型，以本研究资料为样本，以MACE事件为应变量，赋值1=有MACE事件发生，0=无MACE事件发生。先行单因素分析(表5)，再将单因素分析中P＜0.10的因素(心率、尼可地尔、慢血流)作为自变量，行多因素logistic回归。其中心率变量参照Yamamoto等[13]的研究，大于100/min定义为心率过快，从而转化为分类变量。回归结果显示，应用尼可地尔与36个月随访MACE事件的发生独立相关(OR：0.304，95%CI：0.118 ～ 0.783，P=0.014)。见表5。

表5 MACE事件的logistic回归分析Tab.5 Binary logistic regression for MACE

讨 论

及时有效的PCI治疗能够迅速开通闭塞血管、恢复冠脉前向血流、减少心肌梗死面积，从而挽救患者心肌细胞，改善预后[14]。随着PCI治疗的广泛开展，越来越多的心血管医师开始关注冠脉微循环功能。慢血流/无复流现象是PCI治疗时发生的一种严重并发症，其发生率为1% ～3%，而在急诊PCI时其发生率明显增加，可达25% ～ 30%[15]。慢血流/无复流现象会延长心肌缺血时间、扩大心肌梗死面积，严重影响患者的预后[16]。相关研究表明慢血流/无复流现象发生的生理机制主要与远端血栓栓塞、微血管痉挛、缺血再灌注损伤等有关[17]。因此如何有效降低PCI术后慢血流/无复流现象的发生率成为研究热点。

尼可地尔在大多数人群中具有良好的耐受性，安全性较高[18]。Zhao等[19]研究表明，尼可地尔可应用于择期PCI治疗时可改善患者的心功能，从而降低MACE事件的发生率。本研究采用随机、对照的临床研究方法，观察术前静脉应用尼可地尔对PCI术中冠脉灌注及远期临床预后的影响，采用TIMI血流和CTFC评价冠脉血流灌注情况，并长期随访两组患者MACE事件发生率。本研究发现，静脉应用尼可地尔可降低TIMI血流≤Ⅱ级数量、无复流发生率，改善CTFC值。这与Xu等[20]关于尼可地尔改善冠脉灌注的研究结果一致。尼可地尔组与对照组总MACE事件发生率差异有统计学意义(P＜0.05)，且尼可地尔组的发生率更低。这说明术前静脉应用尼可地尔能够降低患者远期MACE事件的发生率，改善患者预后。Logistic多因素回归分析提示尼可地尔是MACE事件的发生独立相关因素(OR：0.304，95%CI：0.118 ～ 0.783，P=0.014)，应用尼可地尔能够降低患者不良心血管事件的发生率。本研究为单中心研究且样本量较少，需进一步扩充样本量深入研究。

综上所述，术前静脉应用尼可地尔可改善ACS患者冠脉微循环灌注，降低无复流及远期不良心血管事件的发生率，改善患者预后。