杨彩凤 马天泽

【摘要】 表观遗传学改变，尤其是DNA甲基化的异常是导致骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）疾病发生和发展的重要因素之一。目前去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）现已成为治疗较高危组MDS的一线用药。然而部分患者可能会出现HMA耐药，虽然耐药的机制尚不完全清楚，但是针对HMA耐药后的新型药物已经在MDS患者中显示出一定的疗效，本文将对新型药物的应用及进展进行综述。

【关键词】 骨髓增生异常综合征 去甲基化耐药 新型药物

Progress on Treatment of Myelodysplastic Syndrome after Demethylation Drugs Resistance/YANG Caifeng， MA Tianze. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -188

[Abstract] Epigenetic changes， especially abnormal DNA methylation， are one of the important factors leading to the occurrence and development of myelodysplastic syndromes （MDS）. At present， hypomethylating agents （HMA） have become the first-line drugs for the treatment of MDS in the higher-risk group. However， some patients may develop HMA resistance. Although the mechanism of resistance is not fully understood， new drugs targeting HMA resistance have shown a certain effect in MDS patients， this review will review the application and progress of new drugs.

[Key words] Myelodysplastic syndromes HMA resistance New drugs

First-author’s address： Affiliated Hospital of Yanbian University， Yanji 133000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.044

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的特征是起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化的异质性髓系肿瘤性疾病。最近的研究发现，表观遗传变化，特别是异常的DNA甲基化，被认为是导致MDS发生和发展的关键因素之一[1]。因此，HMA现在是较高风险组MDS的首选治疗方法。然而，临床发现即使以正确的药物剂量和足够数量的周期进行去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）治疗，并非所有患者均能受益于HMA治疗，部分患者可能会出现耐药[2]。因此，开发新的治疗策略来预防或克服HMA失败是至关重要的。目前对于HMA耐药的MDS患者没有标准的治疗方法。在这份综述中，笔者将回顾MDS患者对HMA耐药的机制，并且介绍HMA耐药后新药的个性化选择。但并不是对所有的新兴药物进行详尽回顾，而是重点放在对HMA耐药及治疗失败的新兴药物的选择。

1 去甲基化药物治疗

DNA胞嘧啶甲基化异常在MDS中十分常见，表现为DNA高甲基化和相继沉默抑癌基因表达[1]。HMA可以抑制DNA甲基转移酶（DNMT）催化胞嘧啶甲基化，被认为可以解除这些肿瘤抑制基因的沉默，提供治疗上的益处。目前用于MDS一线治疗的HMA主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他滨。

1.1 AzaC AzaC是一种偶氮嘧啶替代核苷酸类似物，可直接掺入到RNA中，可以被核糖核苷酸还原酶转换成一种脱氧核苷酸，掺入到DNA中，DNMT1结合并不可逆性抑制其活性，减少胞嘧啶甲基化。

2002年，开展了一项多中心、随机、对照、开放性3期临床试验，以比较AzaC与单纯支持治疗。结果显示AzaC组的缓解率为60%，其中完全缓解（CR）7%，部分缓解（PR）16%，血液学改善（HI）37%，但单纯支持治疗组的有效率仅5%，无CR和PR。AzaC转化为白血病致死时间明显长于对照组。在生活质量评估方面，最初随机分配到AzaC组的患者显著受益。因此，2004年FDA批准阿扎胞苷可用于所有类型的MDS的治疗[3]。

1.2 地西他滨 地西他滨是5-氮杂胞苷的脱氧衍生物，也属于嘧啶核苷类似物。DNA的甲基化过程可被其逆转，沉默失活的抑癌基因可被激活。高剂量可导致DNA合成和细胞毒性的抑制。小剂量可抑制DNMT的DNA去甲基化并促进抑癌基因的重新表达。

2006年FDA批准地西他滨上市，推荐用于所有类型MDS患者的一线治疗。一项国际Ⅲ期临床试验比较了低剂量地西他滨与最佳支持治疗（BSC）在60岁或以上且不适合强化化疗的高危MDS患者中的疗效。结果显示：地西他滨与BSC组相比，无进展生存期（PFS）显著延长，AML转化时间延長、生存质量显著改善[4]。

2 去甲基化治疗耐药

近十多年来，HMA已然成为MDS的标准治疗方案，为患者带来了适度的生存获益。然而，临床证明并非所有患者都能从去甲基化治疗中获益，部分患者可能会产生耐药性。约50%接受治疗的患者对这些药物有反应，但是反应的持续时间是短暂的，6～24个月。HMA耐药并不是一个统一的定义，但是普遍认为HMA耐药包括原发性耐药（即在没有明显疾病进展的情况下，在接受4～6个周期的HMA治疗后未能达到客观反应）和继发性HMA耐药（即最初达到客观反应但在接受HMA时出现疾病进展的患者）[2]。

研究发现，对AzaC与地西他滨耐药，可能与人平衡核苷转运蛋白（hENT）、脱氧胞苷激酶（DCK）、胞苷脱氨酶（CDA）相关，并且HMA治疗后肿瘤细胞和免疫细胞上免疫检查点通路（ICP）表达上调也与耐药有关，造血祖细胞（HPC）的细胞周期静止主要与AzaC的耐药有关。

2.1 hENT、DCK、CDA HMA轉运和代谢的任何改变都可能导致活性形式不足以及与DNA/RNA（核糖核酸）的结合不足，从而导致耐药。细胞跨膜转运对于HMA的摄取至关重要，HMA通过hENT转运入细胞，在细胞内DCK作用下发挥药理作用。同时，在CDA作用下生成相应的代谢物质排出体外。

hENT共分为4种类型，hENT-1被证明为白血病细胞系和AML患者样本中最丰富的核苷转运蛋白，是地西他滨转运进入细胞的最重要的转运蛋白，hENT-1的mRNA和蛋白在白血病细胞系中表达均最高，地西他滨的细胞毒活性和去甲基化与细胞内hENT-1的活性最相关。实验证明，hENT-1被抑制后地西他滨的细胞毒性和DNA去甲基化活性显著减低[5]。另一项研究表明：对地西他滨有反应的患者的hENT-1表达水平显著高于无反应者（P=0.004），在高风险MDS患者中，与低hENT-1表达的患者相比，高hENT-1表达的患者显示出更长的生存期（22.0个月 vs 14.0个月，P=0.027）[6]。

地西他滨在细胞内发挥去甲基化作用时，必须生成有活性的5-AZA-dCTP形式。DCK编码产生的脱氧胞苷激酶是激活核苷类物质的限速酶。通过hENT转运进入细胞的地西他滨，需在DCK编码产生的脱氧胞苷激酶作用下生成其活性形式，才可以发挥其去甲基化作用[7]。Wu等[8]研究表明，与持续骨髓CR的患者相比，复发的患者DCK水平显著降低（P=0.012）。同时，这些发现也表明地西他滨代谢途径影响其治疗效果，较低的hENT-1表达可能诱发原发性耐药，下调DCK表达可能与继发性耐药有关。

CDA基因的高表达也被证实与HMA耐药相关，CDA是一种胞内酶，可特异性诱导胞苷和脱氧胞苷水解，引发不可逆脱氨反应并产生相应产物。致使药物排出体外。CDA可以迅速灭活AzaC或地西他滨[9]。因此，表达增高的CDA反应和异常活性与地西他滨和其他核苷药物的不佳治疗效果有关。

2.2 ICP表达上调 研究表明，HMA治疗后肿瘤细胞和免疫细胞上ICP过度表达可能对HMA产生耐药，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTL-A4）和细胞程序死亡受体（PD-1）的配体1（PD-L1）均属于ICP[10]，且该研究也表明，HMAs可以调节MDS和AML患者的PD-1/PD-L1轴以及CTLA4，使其表达上调，这种增加的表达可能与对HMA治疗的耐药有关。另一项研究表明，高危MDS患者不仅恶性克隆细胞表达上调PD-1/PD-L1，其周围的间充质细胞也表达上调，它们相互作用抑制T细胞，调节表观遗传学，增加细胞的凋亡和肿瘤的耐受[11]。随后，多项相关实验也证实HMA治疗可导致PD-1/PD-L1以及CTLA-4水平上调，提示可能存在对HMA的耐药。

2.3 HPC的细胞周期静止 有最新研究表明，HPC细胞周期静止是主要的AzaC耐药的基础[12]。该研究表明AzaC的反应性在体外通过阻断整合素α5（ITGA5）信号传导而得到改善，整合素α5信号介导细胞周期静止。ITGA5本身是细胞外基质蛋白纤连蛋白的受体，也是一种已知维持造血干细胞（HSC）静止所需的蛋白质。并且此实验的数据表明，在AzaC无反应者中上调的基因中，观察到许多信号通路的富集，主要是通过整合素α5/ITGA5的整合素相关信号传导的上调。对多个阿扎胞苷耐药患者分析后发现，AZA耐药者和非耐药之间的细胞周期差异仅限于HPC部分。

3 新药的选择

临床发现对HMA耐药的患者，预后很差，且没有标准的治疗方法，因此，开发新的治疗策略来预防或克服HMA失败是至关重要的。基于细胞遗传学和分子疾病特征，MDS的治疗可能变得越来越个性化。一些针对MDS治疗的新药已经进入临床试验。

3.1 新型HMA—Guadecitabine、ASTX727、CC-486 因为AzaC和地西他滨的半衰期相当短，遂将地西他滨与脱氧鸟苷偶联，合成了具有低甲基化活性的新型分子：Guadecitabine，相比于地西他滨，瓜地西他滨增强了水相中的稳定性，提高了对CDA降解的抗性，使其半衰期延长，在新发AML和高危MDS患者中可以延长其在体内暴露时间和临床活性[2]。一项2期临床研究表明，Guadecitabine在中危和高危MDS患者中具有临床活性[13]。该药物目前正处于针对HMA失败的MDS老年患者的3期临床试验中。

另一种新型口服化合物ASTX727将CDA抑制剂西沙珠定与地西他滨联合使用。目前正在进行MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者中ASTX727与静脉注射地西他滨的2期临床研究中，初步数据显示ORR为64.4%，CR率为12%，并且肯定了ASTX727和静脉注射地西他滨的等效性去甲基化[14]。FDA已批准ASTX727用于治疗高危MDS和CMML患者。

目前开发了测试一种AzaC口服制剂CC-486，旨在延长药物暴露时间来提高患者的生活质量，目前CC-486在HMA难治性MDS患者的临床试验正在进行中。

3.2 异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂 IDH1和IDH2基因的驱动突变已在一部分MDS患者中被发现，IDH1、IDH2的突变常导致异常的DNA高甲基化，阻止造血祖细胞的分化，并最终促进白血病的发生。Ivosidenib和Enasidenib分别是IDH1和IDH2突变蛋白的口服靶向小分子抑制剂。一项针对复发/难治AML患者的研究结果显示，Enasidenib治疗的ORR为40%，并且单药Enasidenib耐受性良好，可诱导血液学改善[15]。FDA基于该研究于2017年批准了Enasidenib用于IDH2突变的R/R AML患者。Ivosidenib于2018年7月获批用于R/R AML和IDH1突变患者。目前针对MDS应用Ivosidenib和Enasidenib单药或者联合其他药物治疗的2期临床试验正在进行中。

3.3 Venetoclax（VEN） Bcl-2家族是在血液系统恶性肿瘤中过度表达的一类通过线粒体凋亡通路调控细胞存亡的蛋白。导致了肿瘤细胞的凋亡失调和化疗后耐药的发生，抑制Bcl-2能够解除凋亡抑制，启动细胞凋亡，发挥靶向治疗作用。VEN是一种具有高口服生物利用度，高度选择性的Bcl-2抑制剂[16]。一项针对R/R MDS的1期临床试验表明，VEN+AzaC组较VEN组反应更佳，生存期更长[17]，这表明VEN单药疗效尚可，联合治疗效果更佳。此外，一项体外试验研究为明确联合用药对正常造血的细胞毒性作用，设置了VEN+AzaC组和健康对照组，结果显示联合治疗能够靶向作用髓系肿瘤祖细胞，同时保留健康造血干细胞[18]。上述结果导致对HMA失败后MDS患者的更多研究。

3.4 多激酶抑制剂（Rigosertib） Rigosertib是一种细胞信号传导的小分子抑制剂，通过与多种激酶的Ras结合域结合而发挥作用。这些激酶被认为与血液系统恶性肿瘤中经常被激活的细胞信号通路有关。通过这些相互作用，导致多激酶失活，肿瘤细胞的有丝分裂停滞和凋亡。在一项3期试验中，对HMAs没有反应的高危MDS患者被随机分配到Rigosertib组与BSC组[19]。没有患者出现总体CR或PR，在HI方面，两组之间没有差异。但是在非常高风险的MDS患者和原发性HMA耐药的患者中在中位OS方面，Rigosertib组表现出了优势Rigosertib的随机3期试验正在进行中。

3.5 NEDD8（NAE）激活酶抑制剂Pevonedistat Pevonedistat会抑制蛋白质转化，从而中断细胞周期发展和细胞存活，导致癌细胞死亡。在一项Pevonedistat联合AzaC与AzaC单独治疗高危MDS/慢性粒单核细胞白血病或低母细胞AML的2期试验中[20]，患者被随机分配至Pevonedistat联合AzaC与单独用AzaC组中，结果表明Pevonedistat加AzaC的疗效更佳，尤其是对高风险MDS获益更好，与AzaC单药治疗相比，高危MDS患者更可能通过联合治疗获得缓解（ORR 79.3% vs 56.7%）。使用Pevonedistat联合AzaC的CR率显著更高（51.7% vs 26.7%），更重要的是，反应持续时间也显著改善。且输血率低没有较高的血细胞减少率。接受联合治疗的高危MDS患者AML转化时间较长。该组合的疗效在具有高风险细胞遗传学和不良风险突变（包括TP53）的患者中疗效更好。总体而言，Pevonedistat与AzaC联合治疗这部分患者似乎是安全有效的。目前正在进行3期试验以支持这些结果。

3.6 Eprenetapopt（APR-246） 肿瘤抑制基因TP53编码p53蛋白，可调节细胞周期和细胞凋亡的转录因子。TP53突变在MDS患者中产生明显更差的预后和结果。APR-246是一种通过突变p53蛋白的恢复诱导肿瘤细胞凋亡的药物[21]。最近发表的一项研究，用以确定APR-246联合AzaC对TP53突变MDS或AML患者的安全性和有效性[22]。该研究纳入51例患者（40例MDS）的ORR为71%，CR为44%。在MDS队列中，73%有反应，50%达到CR，58%获得细胞遗传学反应。有反应的患者实现了显著延长OS（14.6个月vs 7.5个月，P=0.000 5）。目前正在进行Eprenetapopt联合AzaC对比单独AzaC在TP53突变MDS患者中的3期临床试验。

3.7 剪接体抑制剂 剪接体基因SRSF2、U2AF1、ZRSR2和SF3B1中的突变是MDS患者中最常见的一类突变。这些突变总是相互排斥和杂合的，这表明细胞可能只能容忍正常剪接活动的部分偏差。因此，具有剪接体基因突变的白血病更容易受到额外剪接扰动的影响。这解释了为什么剪接体机制的调节是一种新疗法，用于具有剪接体突变的MDS和AML患者。H3B-8800是一种口服小分子SF3B1的调节剂，在一项1期的临床研究中，纳入84例患者（42MDS），88%有剪接体突变[23]。这项前瞻性临床试验的结果证明了H3B-8800的剂量依赖性，以及即使延长给药时间也是安全的。尽管没有达到客观的CR或PR，但在12例（14%）入组患者中观察到红细胞或血小板输注需求减少。该药目前正在临床实验中。

3.8 Magrolimab Magrolimab是一種CD47抑制剂，能够通过巨噬细胞吞噬作用抑制肿瘤细胞。Magrolimab联合AzaC在初治HR-MDS患者的1期研究中进行了评估[24]。为了减轻目标贫血，Magrolimab通过患者体内剂量递增方案，在13例MDS患者中，全部有反应（100%）：7例（54%）达到CR，5例（39%）达到mCR，1例（7%）仅HI。达到反应的中位时间为1.9个月，并且在63%的达到反应的患者中完全消除了白血病祖细胞。该研究表明，Magrolimab+AzaC是一种新型免疫疗法，可阻断关键的巨噬细胞检查点。联合疗法在MDS和AML患者中继续具有良好的耐受性和强大的活性，ORR分别为100%和69%。初步数据也表明，在TP53突变的MDS中此组合也有效。目前正在启动MDS的注册研究，进一步检验上述实验的结果。

3.9 免疫检查点抑制剂（ICPI） ICP的上调可能导致HMA的耐药，耐药后MDS患者预后极差。因此，已在许多试验中测试了针对免疫检查点调节剂的各种单克隆抗体。如：PD-1阻断剂包括Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1阻断剂包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab，CTLA-4的阻断剂包括Ipilimumab和Tremelimumab。一项研究表明，单药PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂临床疗效有限，可能不足以达到有效的治疗效果[25]。在一项2期临床研究中，探索了Ipilimumab或Nivolumab联合或不联合阿扎胞苷对MDS患者的治疗在一线和复发MDS中的活性[26]。该研究结果表明，在MDS中加入ICPI是可行的。这些药物作为单药或联合用药，在MDS中具有显著的活性，其不良反应可接受。但是与Ipilimumab联合应用，需要进一步的随机研究。

3.10 Tomaralimab TLR是一個受体家族，通过激活NF-κB和多种细胞因子的表达，在先天免疫中发挥重要作用。TLR2在MDS患者的骨髓CD34+细胞中过度表达，尤其是在HMA治疗后，导致造血功能无效，并最终导致造血系统恶性肿瘤[27]。因此，这种先天免疫信号通路是MDS患者的一个新的潜在目标。Tomaralimab是一种完全人源化的拮抗IgG4-κ单克隆抗体，可抑制TLR2。在HMA治疗失败的MDS患者的临床试验中[27]，接受治疗过的低风险MDS患者中，Tomaralimab治疗耐受性良好，无显著毒性，ORR为50%，患者实现了至少50%的输血需求减少。目前正在临床实验中，以检验其疗效。

虽然现在有多种新兴药物用于MDS患者HMA治疗失败后的联合治疗，但是关于hENT、DCK相关的药物并未有相关的研究报道以及针对HPC的细胞周期静止的药物也并未进行研究报道。目前HMA仍是MDS的一线治疗，但令人欣慰的是，随着靶向治疗方案的扩大，MDS的治疗可能会根据每例患者MDS的基因谱及分子学特征变得更加个性化。此外，针对MDS微环境和MDS干细胞的新型药物可能会在这些尚未探索的治疗角度提供独特的机会。

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（收稿日期：2021-08-04） （本文編辑：张爽）