乔燕莎， 毛 迎， 徐丹瑶， 李 彦， 李绍杰， 王 璐， 唐健雄

(1. 东华大学 纺织学院， 上海 201620； 2. 东华大学 纺织面料技术教育部重点实验室， 上海 201620； 3. 复旦大学附属华东医院普外科 疝与腹壁外科治疗与培训中心， 上海 200040)

疝气是指组织或器官通过缺损、薄弱点或孔隙到达其他解剖位置的疾病，可发生于脑、胸、腹等部位，其中以腹部最为高发，并以腹股沟疝最为常见。据统计，男性一生中的患病风险约为27%，女性为3%[1-2]。成人疝气难以自愈，严重时甚至会危及患者的生命安全。目前，手术是治愈疝气的唯一可靠选择。其中，最有效的方法是无张力疝修补术，即采用疝修补补片对薄弱或缺损部位进行加强或修补。

世界首例采用补片材料修补疝气的手术是在1919年由La Roque医生完成的，所用补片由金属丝构成，因质地坚硬，柔软性差等缺点逐渐被淘汰。当前，疝补片根据材料来源可分为生物补片和合成补片。生物补片是取自同种(人)或异种(猪或牛)组织的脱细胞基质，经过降低免疫源性、交联等工艺制成,其修复过程伴随着缺损区域的重塑再生以及自体降解。当存在缺损的组织在恢复过程中尚未形成足够的强度，因个体差异使得生物补片完成自体降解，从而导致疝气的复发。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)等人工合成的可降解补片同样面临自体重建和降解二者间的平衡问题。相比之下，聚酯(PET)、膨体聚四氟乙烯(e-PTFE)、聚丙烯(PP)等不可降解合成补片[3-4]的安全性和牢固度都大幅提高。尽管合成不可降解补片的植入降低了复发率，但因其带来的微生物侵入和异物刺激会相应引发有菌性炎症和无菌性炎症，继而导致相关的术后并发症，如感染、粘连、侵蚀、补片皱缩、慢性疼痛等[5]。

经编作为不可降解补片的一种成形方式，其制备出的经编补片具有轻质多孔、力学各向异性、柔韧伏贴等特点，可在促进组织长入和匹配腹壁弹性等方面发挥优势，被广泛应用于疝修补。本文简要阐述并发症的诱发因素，并以经编补片为研究重点，概括了其为应对并发症采取的方法手段。

1 补片并发症的诱发因素

1.1 病原菌

研究显示，疝修补术后与补片相关感染的发生率高达8%[6]，并且约90%的感染案例显示致病菌群包括金黄色葡萄球菌(SA)和表皮葡萄球菌(SE)[7]。这些微生物随手术操作藏匿在补片的缝隙或小网孔中进入体内，并在补片上发生定植；补片周围营养丰富的微环境既为细菌的生长繁殖提供了条件，又因细菌定植场所通道过小或补片卷曲带来的无效腔，阻碍了免疫细胞浸润，为细菌生长繁殖提供了“庇护所”。当细菌繁殖形成生物膜，这种由纤维蛋白原、纤维连接蛋白、胶原及细菌分泌物构成的复合结构，可进一步保护细菌不受机体免疫的攻击，便会引发感染。

1.2 补片本体材料

补片作为异体植入物进入机体内会引发宿主免疫应答，即异物反应。这是一种炎性级联反应，包括急性炎症、慢性炎症和瘢痕组织形成，具体过程[8-9]如下。

首先，补片植入体内会带来局部组织损伤，激活的中性粒细胞分泌出趋化因子，诱导单核细胞迁移和血管内容物(如非特异性蛋白)渗透。非特异性蛋白会被快速地吸附到补片表面，并为由单核细胞转化而来的巨噬细胞提供黏附和促炎表型(M1)转化的临时基质，由此急性炎症开启。

接着，M1可释放多种促炎细胞因子来加剧炎症；此外，M1还可分泌转化生长因子β促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。肌成纤维细胞具有远大于成纤维细胞的胶原合成能力，可快速形成纤维囊包封，以隔离补片与机体的连接。巨噬细胞也可分化为促愈表型(M2)，分泌细胞外基质以修复局部受损组织，进一步增加补片周围的纤维沉积。

最后，因合成补片不具备可降解性能，巨噬细胞无法通过内吞效应予以清除，多个巨噬细胞就会融合形成异物巨细胞贴附在长期驻留于体内的补片表面，由此也标志着慢性炎症开启。此后，补片基本被异物巨细胞、巨噬细胞、(肌)成纤维细胞和纤维组织包裹，并因持续性的慢性炎症，纤维化累积，最终形成僵硬且皱缩的瘢痕组织。

2 基于经编补片的并发症应对手段

合成补片的生产技术包括机织、非织造和经编等，其中经编工艺已成为补片主流的加工方式[10]，故在针对补片并发症的应对手段上，将围绕经编补片展开论述。

2.1 经编结构调控

经编是一种协调多根纵向纱线相互圈套形成网状平片的工艺，故通过纺织加工技术改变纱线类型(单丝/复丝)和纱线之间的圈套方式，从而可改变补片的结构参数(孔型、孔径、孔隙率、厚度、面密度)和力学性能。近年来，针对并发症引发的两大因素，为降低微生物定植和异物量，在织造工艺中常采用单丝、大孔径和高孔隙率、低厚度和小面密度等结构[3,11]。

聚合物长丝种类对巨噬细胞的浸润无显著影响[12]，但使用单丝而非复丝织造的经编补片可减少微生物的黏附面积，不易隐匿细菌，可降低感染概率[13-14]；另外，孔径大于75 μm的经编补片可允许巨噬细胞通过，使感染概率降低[15]，但若考虑纤维组织与经编补片的整合情况，Klinge医生曾对1 000例补片移出物进行分析得出了补片的网孔尺寸设计的经验法则：孔径大于1 mm有利于防止组织“桥接”形成瘢痕板[10]。

轻质的经编补片通常具有大孔径、高弹性与高顺应性的特点，理论上其与重型补片相比应该具有更低的异物反应，能够减少瘢痕组织的形成，由瘢痕组织引起的慢性疼痛概率也会有所下降，组织整合性更好[16]，因此，设计异物含量更低的轻量化经编补片成为研究者们一致推崇的优化准则。根据面密度，经编补片可以分为4种：重量型补片(HWM，大于80 g/m2)、标准型补片(50～80 g/m2)、轻量型补片(LWM，35～50 g/m2)和超轻型补片(小于35 g/m2)，各大医疗器械公司基于该准则相继推出了轻量型补片：Ethicon公司的UltraproTM，Covidien公司的Prolene®Light等。相应临床研究也验证了术后存在异物感和不适感的轻量型补片使用患者比重量型补片显著更少[17-19]：Carro等[18]的调查研究显示，接受轻量型补片或重量型补片植入的患者在术后第1天和第7天的疼痛存在显著差异，即轻量型补片能够有效缓解早期疼痛；Bona等[19]对接受2种类型补片的原发性腹股沟疝的患者进行随访，分析结果显示，使用轻量型补片可显著降低早期疼痛(1周)和慢性疼痛(6个月)，并可提高患者术后6个月的生活质量。

2.2 表面修饰改性

2.2.1 应对有菌性炎症

若使补片主动抗菌，可在补片中负载抗生素(左氧氟沙星、庆大霉素、米诺环素、利福平等)、防腐剂(三氯生、氯己定等)和无机纳米粒子等药剂。目前唯一出售的抗菌补片为Bard公司用利福平/米诺环素涂层的猪真皮生物补片XenMatrixTMAB。Gore公司已停产的合成材料型的抗菌补片DualMesh®Plus，是通过在e-PTFE补片上涂覆氯己定和碳酸银所得。由PP制备的经编补片具有质轻价廉、化学性能稳定、力学性能良好等优点，在临床中较为常用，因此，研究者主要通过上述常规抗菌剂对PP经编补片进行抗菌性修饰，近5年的研究报道如表1所示。这些抗菌方法通常存在一些问题，一般来说，生物膜对抗生素的抵抗力远高于游离细菌，只采用单一抗生素或防腐剂效果有限，且易引起耐药菌感染，如Yabanoglu等[20]将浸泡过万古霉素的PP补片植入患者体内，发现实验组对降低感染并无有益作用；无机纳米粒子可能存在潜在生物毒性，已是临床使用的普遍共识[21]。基于此，具有广谱抗菌性和低耐药性的抗菌肽开始成为研究热点，并应用于补片的预防性感染治疗上，但抗菌肽的生物活性和稳定性还存在一定问题[22]。总之，目前使用的抗菌剂均有其各自弊端，继续开发适用于补片的高效抗菌剂，将有望更好地解决术后感染问题[7]。

表1 抗菌经编补片的相关研究Tab.1 Studies of anti-microbial warp-knitted meshes

鉴于术后数周仍会发生补片感染的风险，有人提出改性补片的抗菌周期应达到2～3周，以尽可能防止远期感染[39],因此，将药物先预封装再负载到补片表面，是一种有效延长药物释放时间的手段。如Reinbold等[27]先将利福平装载到PLGA微球中，再通过PP补片上的PLGA涂层热融固定，由此实现体外30 d抵抗SA的性能。Fernandez等[29]同样使用PLGA微球负载药物，尽管负载氯己定的实验组只能持续7 d抗菌，但负载利福平的实验组可达到时间要求。Sanbhal等[25,31]则是利用环糊精的疏水腔将药物封装起来，且因环糊精分子是化学接枝到补片表面的，所以药物的释放行为更稳定。综上，开发抗菌补片，除了对抗菌剂的本身性能有要求外，改进负载技术以延长疝修补片的抗菌性能，也有望降低感染的发生。

2.2.2 应对无菌性炎症

应对无菌性炎症诱发的腹腔粘连和纤维囊，可从降低胶原蛋白沉积入手，但腔内或腔外的使用环境使得对合成补片的修饰路线略有不同。当补片植入腹腔内，一面是贴合在腹壁上，另一面朝向腔内器官组织，故在朝内的一面构建防粘连屏障是常用手段。目前临床常用的防粘连补片一般是在PP经编补片的一面复合一层防粘连材料，如Bard公司的ComposixTME/X(e-PTFE膜/PP)和Sepramesh®(透明质酸钠水凝胶/PP)、Ethicon公司的ProceedTM(氧化纤维素膜/PP)、Covidien公司的ParieteneTM(胶原膜/PP)等。近5年的相关研究也都是在PP经编补片的基础上复合防粘连材料，如表2所示。采用各种亲水性材料，以涂层、水凝胶、膜等形式复合到补片上，以形成“润滑”表面，阻止PP和腹腔内的组织或器官接触。一般来说，涂层类屏障因保留经编网孔的高渗透性，会比膜类屏障造成血清肿的概率低[40]，如Zhang等[41]在单丝表面接枝的聚乙烯醇，Hu等[42]在单丝表面沉积的聚多巴胺等。水凝胶类屏障则需重视稳定性，以免造成远期粘连[43]。尽管上述防粘连屏障在动物实验中表现良好，但粘连由炎症引发，所以屏障的“润滑性”是一部分，其在炎性反应进程中的作用也值得关注，即屏障的开发不单只着眼于材料的亲水性，也应分析屏障的免疫效力；另外，实现基材和屏障的良好复合，以保证防粘连效果和时效也是该领域的发展目标。

在腹腔外使用的PP经编补片，为削弱炎症，需对其表面的“异体”信号进行修饰或直接调节局部免疫反应。目前一些具有抗炎效果的补片产品，如Atrium Medical公司的C-Qur®(Omega-3脂肪酸/PP)和PFM Medical公司的TiMesh®(钛合金/PP)，主要是采用具有免疫调节作用的材料对补片进行涂层。在近5年的相关研究中，抗炎材料可分为仿生材料、抗污材料和免疫调控分子，具体如表3所示。

表2 防粘连经编补片的相关研究Tab.2 Studies of anti-adhesion warp-knitted meshes

表3 抗炎经编补片的相关研究Tab.3 Studies of anti-inflammatory warp-knitted meshes

细胞疗法是近年生物新兴的免疫调控手段，尽管其涂层手段不影响细胞活性[49]，但细胞的提取和保存仍存在难度；大分子蛋白，即胶原蛋白，因可能的免疫原性，易引发不可预知的炎性反应[53]；多糖类，如硫酸软骨素相比之下就较为安全，且具有高抗炎活性[62]；两性离子聚合物(如磷酰胆碱基)被证实是目前抗污最佳的材料，改进固定工艺以实现惰性表面长期抗污性仍是该领域要解决的难题[63]；免疫调控分子种类多样，相比前面2种途径，在降低炎症的机制上更偏向于“主动”，即直接抑制M1或促进M2，故免疫调控分子的释放需根据其功能性进行控制。

3 结束语

目前合成补片是疝修补术中的常用材料，但因其植入过程中引入的病原菌和本体材料的异物性质，导致了有菌性炎症和无菌性炎症，继而引发了相关并发症。本文基于经编补片，将应对并发症的手段分为经编结构调控和表面修饰改性。其中，对于经编结构调控，大孔、单丝、轻质的经编合成补片临床使用偏好。对于表面修饰改性，采用新型材料或现有材料对经编补片进行功能性修饰是必然的发展趋势，且在不损害基材性能和无其他不良影响的基础上，优化修饰手段以实现高效的附加功能是持之以恒的研究方向。